Тактика лечения дифференцированного рака щитовидной железы

Для цитирования. Нечаева О.А., Бавыкина Л.Г., Древаль А.В. Дифференцированный рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике, тера- пии и динамическому наблюдению (обзор) // РМЖ. 2016. No 1. С. 9–12. 

     Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее распространенным злокачественным заболеванием эндокринных органов с неуклонно растущим числом впервые выявленных форм как в России, так и в США и странах Европы. Это обусловлено прежде всего увеличением выявляемости данной патологии благодаря появлению высокотехнологичных методов диагностики и визуализации щитовидной железы (ЩЖ) и общей высокой онконастороженностью населения. 
     РЩЖ обычно развивается в узловых образованиях, которые могут встречаться в любом возрасте, хотя заболеваемость узловым зобом достоверно увеличивается с возрастом. Тем не менее большинство таких образований носит доброкачественный характер, и только около 2–5% являются злокачественными. Их основная масса представлена высокодифференцированным РЩЖ [1, 2, 16].
     Высокодифференцированный РЩЖ представлен эпителиальными опухолями из фолликулярных клеток и подразделяется на папиллярную и фолликулярную карциному. 
     Анапластический, или низкодифференцированный, РЩЖ характерен для старшей возрастной группы и часто возникает в результате накопления мутаций при длительном течении дифференцированных форм [6, 7]. 
     Для описания анатомического распространения опухоли и прогноза возможной смертности используется классификация опухолей TNM [5, 15]. Для прогнозирования риска рецидивирования опухоли Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) предложила использовать дополнительную классификацию, учитывающую клинико-патологическую характеристику опухоли [9].
     Несмотря на последние успехи в изучении патогенеза дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) с точки зрения молекулярно-генетических механизмов, хирургическое удаление остается самым частым методом лечения. При наличии очага >1 см в диаметре без прорастания капсулы и отсутствии метастазов целесообразной является экстрафасциальная тиреоидэктомия без удаления лимфатических узлов шеи. Вместе с тем после анализа клинических, ультразвуковых признаков и цитологического исследования в некоторых случаях может быть рекомендовано проведение молекулярно-генетического анализа в дополнение к принятым оценкам риска злокачественности [2, 4, 5–7]. 
     Диагностика ДРЩЖ базируется на проведении тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием, что не всегда приводит к однозначным результатам. Примерно в 25%случаев клиницист получает неопределенный цитологический диагноз. Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует использовать оценку цитологического исследования в соответствии с международной классификацией Bethesda System. К неопределенным цитологическим диагнозам в соответствии с этой системой относятся: недиагностический или неудовлетворительный пунктат (Bethesda I); атипия неопределенного значения или фолликулярные изменения неопределенного значения (Bethesda III); фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию (Bethesda IV) и подозрение на рак (BethesdaV). Тактика врача при цитологическом диагнозе из категорий Bethesda I и Bethesda III предполагает проведение повторной ТАБ с переклассификацией в другую группу по системе Bethesda. При отнесении цитологического результата к диагностическим категориям Bethesda IV и Bethesda V рекомендуется проведение гемитиреоидэктомии с последующим гистологическим анализом интраоперационного материала [3]. 
     Диагностическое хирургическое вмешательство является стандартом лечения при подозрении на злокачественное новообразование. Однако, согласно рекомендациям АТА, опубликованным в 2016 г., молекулярный анализ образца, полученного методом ТАБ, может являться целесообразной альтернативой хирургическому методу диагностики. Например, наиболее часто встречающимися мутациями при папиллярном РЩЖ являются точечные мутации генов BRAF и RAS [7, 8, 11–14], а также перестановки генов RET / PTC [7, 8 ,11, 14]. Из них два наиболее распространенных типа RET / PTC перестановок – это RET / PTC1 (RET / CCDC6) и RET / PTC3 (RET / ELE1) [7, 8, 11]. Фолликулярный РЩЖ обычно связан с точечными мутациями в гене RAS или перестановкой генов PAX8 / PPARγ [6–8, 14]. Наличие дополнительных мутаций в генах TP53 и CTNNB1 свидетельствует о более агрессивном течении хорошо дифференцированного РЩЖ, а также встречается у малодифференцированных карцином и при анапластическом РЩЖ [8, 11, 14]. Медуллярные карциномы ЩЖ часто ассоциированы с точечными мутациями генов RET и RAS. Соматические мутации генов TSHR и GNAS часто встречаются при автономно функционирующих доброкачественных узлах ЩЖ, хотя определенные точечные мутации гена TSHR связаны с фолликулярной карциномой ЩЖ [7, 8, 11, 14]. Таким образом, для диагностики фолликулярных неоплазий (цитологическое заключение соответствует категории Bethesda IV) на сегодняшний день предложена диагностическая панель из 7 генов: BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARγ с чувствительностью 57–75% и специфичностью 97–100% [7, 9, 11, 14].
     В случае категории, соответствующей критериям Bethesda III, может быть использована молекулярно-генетическая панель с определением BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1 , RET/PTC3, PAX8/PPARγ мутаций, которая имеет значительно более высокую чувствительность в определении злокачественного потенциала (63–80%) по сравнению с простым цитологическим исследованием (5–15%). Узлы из диагностической категории Bethesda III с точечной мутацией BRAF V600E и перестановкой генов RET/PTC или PAX8/PPARγ имеют более 95% риска злокачественности. При подозрении на папиллярный РЩЖ (Bethesda V) может быть исследован ген BRAF (чувствительность – 36%, специфичность – 100%) или панель генов BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARγ (чувствительность – 50–68%, специфичность – 86–96%) [3, 4, 7, 9, 11]. 
     Однако несмотря на прорыв в области молекулярной диагностики, в настоящее время не существует единого оптимального молекулярно-генетического анализа, который может окончательно исключить злокачественность новообразования во всех случаях неопределенного цитологического заключения [7–14].
     Вместе с тем рекомендации по лечению ДРЩЖ четко определяют возможности использования хирургии, радиоактивного йода, применения супрессивной терапии левотироксином и ингибиторов протеинкиназы [2, 9]. Медиана выживаемости при ДРЩЖ составляет >10 лет для 85% всех пациентов, получавших лечение [17, 18].
     В настоящее время обязательным методом лечения пациентов с диагнозом ДРЩЖ, как сказано выше, является хирургическое удаление органа с последующей супрессивной терапией левотироксином. В случае умеренного или высокого риска рецидивирования (табл. 1) в дальнейшем проводится терапия радиоактивным йодом (радиойодтерапия) (РЙТ). Лучевая и химиотерапия не играют ведущей роли в лечении ДРЩЖ вследствие своей низкой эффективности. Исключениями могут быть устойчивость к радиоактивному йоду, наличие метастазов, невозможность полной хирургической резекции опухоли [2, 9, 17–19, 28, 29, 39]. Для злокачественных образований >4 см с метастазированием в регионарные лимфатические узлы или отдаленными метастазами рекомендована тотальная тиреоидэктомия с последующей РЙТ. Методом выбора может быть и гемитиреоидэктомия при наличии очага в одной из долей не более 2 см по мнению РАЭ и 4 см по мнению АТА [2, 9].

 
     Показания к проведению РЙТ целесообразно оценивать с точки зрения наличия риска возможного рецидива. Обязательным использование данного метода является при злокачественных образованиях >4 см с наличием отдаленных метастазов, экстраорганным ростом, агрессивным гистологическим строением опухоли и высоким индивидуальным риском. Относительными показаниями к РЙТ являются небольшой размер очага (1–4 см), мультифокусная микрокарцинома с экстратиреоидным распространением и обнаруженной точечной мутацией гена BRAF V600E. При низком риске прогрессии ограничиваются только хирургическим лечением с повторной оценкой возникновения рецидива при каждом визите пациента в течение первых 2-х лет наблюдения [40–43]. 
     После тиреоидэктомии, независимо от необходимости применения радиоактивного йода, должна быть назначена терапия левотироксином для компенсации гипотиреоза и минимизации стимулирующего действия тиреотропного гормона (ТТГ) на рост опухоли. Целевые значения такой супрессии определяются в соответствии с индивидуальным риском возможности возникновения рецидива. По мнению экспертов АТА, супрессивная терапия должна проводиться с достижением уровня ТТГ <0,1мЕд/л крови в группах индивидуального высокого риска, при допустимом значении 0,1–0,5 мЕд/л в группах низкого промежуточного риска и 0,5–2 мЕд/л – для лиц после гемитиреоидэктомии. Для пожилых пациентов с высокими кардиологическими рисками и пациентов после 3–5 лет ремиссии Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ) рекомендует поддерживать ТТГ в пределах 0,5–1 мЕд/л, а Американская ассоциация эндокринологов допускает чуть более высокие значения – 0,3–2мЕд/л [2, 9]. 
     При неэффективности или недоступности препаратов из класса ингибиторов протеинкиназы возможна химиотерапия препаратами из класса цитостатиков. Известны данные о применении монотерапии доксорубицином или в комбинации с цисплатином, хотя данная терапия не дала высоких клинических результатов [28, 29]. 
     Терапия препаратами, влияющими на структуру кости, например, бисфосфонатами (золедроновая кислота) должна быть использована с целью коррекции минеральной плотности костной ткани, пораженной метастазами, снижения интенсивности болей в рамках паллиативной помощи при ДРЩЖ [31]. Использование моноклональных антител (деносумаб) рекомендуется при наличии костных метастазов, но мало изучено при метастатическом ДРЩЖ [33]. 
     Также появились данные о положительном эффекте и безопасности терапии путем чрескожного введения этанола в пораженные лимфатические узлы шеи [34].
     Динамическое ведение пациентов с ДРЩЖ в анамнезе подразумевает стратификацию риска рецидива и должно включать физикальный осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи и лимфатических узлов, проведение биохимических тестов (определение уровней тиреоглобулина (ТГ) и ТТГ), а также (при необходимости) диагностическую сцинтиграфию тела, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). 
     Очень низкий риск прогрессии характерен для монофокального рака, расположенного в пределах ЩЖ со стадией T1aN0M0. Низкий риск отмечен для опухолей T1b N0M0, T2N0M0 или мультифокального рака в стадии T1N0M0, высокий риск – при любой стадии Т3, Т4, N1 или М1 [44, 45]. 
     Сывороточный уровень ТГ является маркером остаточной ЩЖ, рецидива заболевания или наличия метастазов. Концентрация ТГ в крови должна максимально снизиться в течение 3–4 нед. после оперативного лечения ДРЩЖ. РАЭ считает целесообразным проводить исследование уровня ТГ не ранее чем через 3 мес. после хирургического лечения на фоне стимуляции ТТГ с регулярностью не реже 1 раза в 6–12 мес. для пациентов из группы высокого риска и 12–24 мес. для групп низкого и промежуточного риска. Ремиссией заболевания считается неопределяемый уровень ТГ в крови на протяжении 3–5 лет после радикального лечения. Уровень антител к ТГ целесообразно исследовать совместно с уровнем ТГ только в послеоперационном периоде, но не для пациентов после РЙТ. Анализ уровня ТТГ в крови должен проводиться 1 раз в 12 мес. [46, 47]. 
     УЗИ высокочастотным датчиком (≥10 МГц) в послеоперационном периоде должно использоваться при подозрении на метастазы в лимфатические узлы шеи и является дешевым и высокоспецифичным методом динамического наблюдения за пациентами [2, 9]. 
     Радиоиодизотопное сканирование (сцинтиграфия) всего тела рекомендовано через 6–12 мес. после радикального лечения для пациентов с высоким или промежуточным индивидуальным риском после адъювантной РЙТ препаратами, содержащими 123-I или низкоактивный 131-I (рекомендации АТА). РАЭ рекомендует проведение сцинтиграфии всего тела всем пациентам, получившим РЙТ, на 2–5-й день после лечения. В качестве альтернативного метода диагностики может быть использована однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ). 
     ПЭТ с применением 18F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) показана пациентам при уровне ТГ >10 мЕд/л и отрицательном результате при радиоиодизотопном исследовании. КТ целесообразно использовать при подозрении на метастазы в легкие и средостение [2, 9].
     Последним достижением в ведении пациента с ДРЩЖ стала возможность молекулярно-генетического анализа материала опухоли ЩЖ. Определение мутаций гена BRAF и других потенциальных мутаций (например, гена TERT) имеет высокий потенциал для уточнения оценки риска. Например, выявление мутации BRAF V600E связано со значительно более высоким риском рецидива ДРЩЖ [7, 9, 12, 13]. Перспективными направлениями молекулярно-генетического метода являются: диагностика как злокачественных, так и доброкачественных новообразований ЩЖ; прогнозирование риска малигнизации доброкачественных узлов при обнаружении мутаций, характерных для карцином, а также возможность прогнозирования рецидива и выявления пациентов, резистентных к РЙТ в периоперационном периоде [7–11]. 
      Таким образом, на сегодняшний день клиницист может обеспечить индивидуальный подход к ведению пациента с ДРЩЖ и, в перспективе использования новых инструментов анализа и терапии, сократить диагностический поиск и количество оперативных вмешательств при ДРЩЖ.