Новости в лечении рака молочной железы 2017

После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.

Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии, «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием — самой частой разновидностью онкологии у женщин — еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла статья большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.

Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов: клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.

К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.

В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака — одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов, женских половых гормонов (ER — estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики — снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости Удалось выяснить, почему рак может уснуть и проснуться через много лет («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.

Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии — на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.

Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T — размеры опухоли, N — количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M — наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов. Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то — в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.

Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 — от 19 до 41% (рис. 3).

Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.

Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.

Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно — и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии, риск возникновения рака эндометрия).

Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.

Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.

Вячеслав Калинин

16 февраля 2017 года, 12:32

Что такое инновационная противоопухолевая терапия, насколько она доступна российским пациентам, и стоит ли бояться дженериков, рассказал «Медновостям» заместитель директора по научной работе ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», руководитель отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, академик РАН, Михаил Личиницер.

Михаил Романович, сегодня много говорится о «прорывах » в терапевтическом лечении рака.  О чем речь идет? 

— Безусловно, это так. Сегодня есть обнадеживающие достижения и в практической онкологии. Новые эффективные препараты дают прекрасные шансы на жизнь, и многие формы рака, которые еще десять лет назад были смертельными, сегодня излечиваются. Значимые успехи достигнуты в лечении меланомы, рака молочной железы (РМЖ), яичников, предстательной железы, легкого и почки. И этот перечень можно продолжать. Онкология всегда была локомотивом развития медицины. У нас появились специалисты мирового уровня. В том числе химиотерапевты, которые занимаются лекарственной терапией. 

Современная наука движется от традиционной химиотерапии к научно-обоснованной. Созданы, так называемые, таргетные препараты, которые подходят отдельным группам больных. Установлены характеристики опухоли, которые определяют рациональное лечение и достижение высоких результатов. Благодаря современной терапии больные, которые еще 10 лет назад имели плохой прогноз, сегодня живут долго и часто излечиваются. 

Например, больные раком молочной железы с генетическими характеристиками гиперэкспрессии HER2 раньше имели плохой прогноз. Эта форма болезни встречается примерно в 25% всех случаев РМЖ, быстро прогрессирует и дает метастазы. Еще 15-20 лет назад такие больные умирали в течение полугода, но, к счастью, ситуация изменилась. Первый препарат для лечения этого заболевания появился еще в 90-е годы прошлого века, положив собой начало персонализированной медицины, благодаря которой, при условии раннего выявления заболевания, РМЖ начали излечивать в 95% случаев. А выживаемость женщин с наиболее агрессивными формами стала даже выше, чем с менее агрессивными.  РМЖ сегодня не только переходит из разряда смертельных заболеваний в хронические, но и в значительном числе случаев излечивается навсегда. Люди должны это знать, не бояться этого заболевания и жить с надеждой. 

Следующий прорыв в лечении РМЖ — появлении новых таргетных препаратов уже для метастатических форм рака с мутацией HER2+. В России зарегистрировано уже два таких препарата. Эти лекарства открывают перед российскими медиками новые пути для лечения больных наиболее агрессивными формами РМЖ. А государство должно обеспечить такое лечение, по возможности, всем больным. Сделать доступными современные медицинские достижения для всех граждан, ведь так происходит во всем мире.

А насколько доступно современное лечение в России?  

— Наши больные обеспечивается современными лекарствами, но, к сожалению, не всеми. И конечно, это проблема. Ни одно государство в мире не способно обеспечить дорогостоящее лечение онкобольных самостоятельно. Этим занимаются страховые компании, благотворительные фонды, крупные корпорации. Во всем мире существует настоящая страховая медицина, и ее лучшие образцы должны быть воспроизведены в России. Нам нужно объединить все усилия — люди должны получать эффективные лекарства, с которыми они связывают надежду на излечение.

С другой стороны, огромный прогресс, который наблюдается сегодня в онкологии, включает в себя и методы рациональной терапии. Так, больных, для которых дорогостоящая таргетная терапия эффективна, не так много. Тем, кому она показана, эти препараты могут сохранить жизнь, но они должны использоваться грамотно. Назначать их всем подряд, перегружая больных бесполезным лечением, нельзя. И если раньше при раке легкого я бы назначил одно и то же лекарство всем 100 больным, то сегодня я проведу генетический анализ, который покажет, что оно нужно лишь пяти. И в этой адресности еще одна особенность таргетной терапии. 

Какие еще есть пути решения проблемы дорогостоящих лекарств?

— Основное — это использование дженериков противоопухолевых препаратов. Они широко применяются как в нашем центре, так и в других передовых клиниках России, и серьезных претензий к таким препаратам нет. Не надо этого боятся, дженерики используются во всем мире. В Америке 40% всех препаратов — это дженерики, в Европе, где особый акцент делают на собственном производстве — до 60%. В России 77% противоопухолевых препаратов являются воспроизведенными. 

Другое дело — это качество этих препаратов, вот где у нас самое слабое звено. Дженерик следует оценивать по критериям, позволяющим установить его соответствие оригинальному препарату. Законы должны быть эффективными, а не удобными для фармкомпаний. Я все время говорю об этом руководству Минздрава. В странах с высоким уровнем  развития медицины налажен очень жесткий контроль неоригинальных лекарственных средств, существуют строгие стандарты для биоаналогов и дженериков. И в России контроль за качеством дженериков не должен отличаться от европейского, и тогда у пациентов не будет сомнений, применять их или нет.

Но есть лекарства, которые имеют закрытые патенты, и у которых пока нет дженериков вообще. Вот их нужно закупать. Современные лекарства, которые спасают жизнь пациентам, должны быть доступны при строгих показаниях к их применению, и должны оплачиваться государством.

А что-то делается в стране рамках импортозамещения? ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»  принимает участие в разработке препаратов российских компаний? 

— Об импортозамещении речи пока не идет. Что касается лекарств, то в России с этим имеется проблема, доставшаяся нам с советских времен, когда фармацевтическая промышленность в стране не развивалась. Но наши ученые, врачи, не только медики, но и представители фундаментальной науки, принимают участие в разработке принципиально новых препаратов. Такое партнерское участие в отечественных и международных проектах, международное сотрудничество, обмен опытом очень важны для понимания ситуации, для понимания современных возможностей медицины, к которым всем нам нужно стремиться.