Новое в лечении рака молочной железы 2016

Работа, опубликованная в Nature Medicine учёными из National Cancer Institute (NCI), описывает новый тип иммунотерапии, который привёл к полному исчезновению опухолей у женщины с метастатическим раком молочной железы, которой осталось всего несколько месяцев жизни.

Результаты показывают, как естественные опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TIL) были извлечены из опухоли пациента, выращены вне её тела, чтобы увеличить их количество, и введены обратно пациенту для борьбы с раком. Пациент ранее получил несколько форм лечения, включая гормональную терапию и химиотерапию, но никакая из них не остановила прогрессирование рака. После лечения все опухоли пациентки исчезли, и через 22 месяца она все ещё находится в ремиссии.

Учёные с энтузиазмом относятся к возможности TIL лечить группу раковых заболеваний, называемых «common epithelial cancers», включающие в себя рак толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и лёгких, что составляет 90% всех случаев смерти от рака в США, около 540 000 человек ежегодно, большинство из них от метастазирования.

«Как только эти раки распространяются, большинство людей умирает. У нас нет эффективных способов устранения метастатического рака», – сказал Стивен Розенберг, MD, PhD, глава отделения хирургии Center for Cancer Research при NCI (CCR).

Первым шагом этого нового подхода к лечению является секвенирование генома опухоли. В случае этого пациента учёные нашли 62 мутации в клетках опухоли молочной железы. Второе – выделить TIL, которые присутствуют в 80% опухолей эпителиальных клеток, но в крошечных количествах, недостаточных, чтобы уничтожить опухоль. Затем они анализируются на их способность распознавать мутированные белки в опухоли. В случае с пациентом с метастатическим раком молочной железы учёные обнаружили TIL, которые распознали четыре мутантных белка.

«Мы изолируем эти лимфоциты, выращиваем их в большом количестве и возвращаем их пациентам. Мы вырастили для этого пациента около 90 миллиардов клеток», – сказал Розенберг.

Во время выращивания TIL пациента также лечили иммунотерапевтическим веществом Keytruda, блокирующим PD-1, в целях изменения иммунной системы, чтобы иные иммунные клетки не мешали TIL, когда их вводили обратно пациенту.

«Мы включаем в лечение пациентов их собственные лимфобласты, которые представляют собой природные Т-клетки, а не генно-инженерные. Это наиболее персонализированное лечение, какое только можно себе вообразить», – сказал Розенберг.

Пациент с метастатическим раком молочной железы – не единственный человек, успешно прошедший лечение с использованием этого метода. Розенберг и его коллеги также достигли впечатляющих результатов при использовании TIL в лечении ещё трёх различных типов метастатического рака: колоректального, желчных протоков и шейки матки.

«Эти методы лечения способны лечить пациентов с любым раком», – утверждает Розенберг.

Хотя результаты, несомненно, являются многообещающими, особенно из-за низкого уровня токсичности, испытываемого пациентами по сравнению с химиотерапиями, рак часто развивает устойчивость к лечению, и часто метастазы могут иметь мутации, отличные от начальной опухоли.

Так легко ли у пациентов разовьётся устойчивость к TIL?

«По иронии, именно те мутации, которые вызвали рак, могут быть ахиллесовой пятой, которая позволяет уничтожить рак. Очень важно нацеливать сразу на несколько мутаций», – сказал Розенберг.

Как ни странно, это одно из преимуществ многих старых химиотерапевтических препаратов по сравнению с новыми персонализированными методами лечения. Из-за того, что химиотерапии без разбора пронизывают геном повреждениями в стиле ковровой бомбардировки, раковой клетке становится сложнее выработать устойчивость к ним. Выбор TIL, которые нацелены на небольшое количество мутированных белков в опухоли, может увеличить вероятность, что рак сможет развить резистентность. Нужны ещё работы в этой сфере, а также приёмы по изучению какие мутации у раковых клеток являются возможными мишенями TIL.

Если крупные работы подтверждают эти великолепные предварительные результаты, разработка персонализированной терапии пациенту, несомненно, является финансовой и технической проблемой, требующей специализированных лабораторий и опыта. Насколько практично производить полностью персонализированную терапию?

«Люди говорили это и о CAR Т клетках. Если вы найдёте что-то, что работает на пациентах, сложно это или нет, инженерный гений найдёт способ заставить это работать», – сказал Розенберг.

И несколько компаний уже проводят испытания лечения TIL, в том числе Bristol-Myers Squibb и Iovance Biotherapeutics, последняя из которых специально фокусируется на TIL. В настоящее время проводятся клинические испытания TIL для меланомы, рака шейки матки, лёгких и даже, как известно, мало поддающихся лечению глиобластомы и рака поджелудочной железы.

«Это изменение нашего мышления, что может быть нужно в лечении этих типов рака. Новая парадигма лечения рака», – сказал Розенберг.

Нечасто в борьбу вступают совершенно новые методы лечения рака с такими впечатляющими результатами, как показанные TIL в этих примерах. Что сейчас крайне нужно, так это результаты более масштабных клинических испытаний и постоянного контроля за пациентами, которые были успешно вылечены, чтобы убедиться, что у них не возникло проблем.

«Это иллюстративный пример, который ещё раз показывает нам силу иммунотерапии», – сказал Том Мистели, PhD, глава CCR в NCI. «Если это подтвердится в более широком масштабе, оно обещает ещё больше расширить сферу применения этой Т-клеточной терапии для более широкого спектра раковых заболеваний».

Источник

Новости онкологии

23.06.2016

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

На состоявшемся очередном конгрессе ASCO в Чикаго были доложены результаты нескольких интересных исследований, посвященных раку молочной железы. Я позволил себе коротко рассказать о наиболее интересных исследованиях, посвященных гормональному лечению.

Известна высокая эффективность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. До недавнего времени длительность приема гормональных средств с адъювантной целью составляло 5 лет. Вместе с тем, для люминальных раков характерно позднее прогрессирование заболевания, частота которого сохраняется на постоянном уровне в течение длительного времени после окончания адъювантной терапии. В связи с этим возникло предложение увеличить продолжительность приема гормональных средств с адъювантной целью. Два исследования ATTOM и ATLAS доказали, что продление приема тамоксифена с 5 до 10 лет снижает риск смерти от рака молочной железы на 25% [1, 2]. В исследовании MA.17 было показано, что добавление летрозола в течение 5 лет после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном достоверно улучшает отдаленные результаты лечения постменопаузальных больных [3]. Но оставалось неизвестным, нужно ли увеличение продолжительности приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет адъювантно. Для этого в исследовании MA.17R больным раком молочной железы в постменопаузе назначали ингибитор ароматазы летрозол в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет после ранее 5 лет приема ингибиторов ароматазы [4]. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость. В исследование было включено 1918 больных ранними стадиями рака молочной железы после 5 лет гормонотерапии, которые получали либо летрозол, либо плацебо. При медиане наблюдения 75 мес. отмечено прогрессирование заболевания у 67 больных в группе летрозола (из них у 42 – появление отдаленных метастазов) и у 98 (53 – отдаленное метастазирование) – в группе плацебо. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 95% и 91% соответственно (HR=O,66, p=0,01). Показатель 5-летней общей выживаемости составил 93% и 94% в группе летрозола и плацебо соответственно. Ежегодная частота возникновения контралатерального рака молочной железы снизилась с 0,49% в группе плацебо до 0,21% в группе летрозола (р=0,007). Увеличение приема летрозола сопровождалось достоверным увеличением частоты возникновения остеопороза и обусловленных им переломов, но не влияло на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии с 5 до 10 лет с помощью добавления летрозола достоверно уменьшило частоту прогрессирования заболевания. Это уменьшение было достигнуто в основном за счет уменьшения частоты возникновения контралатерального рака и, в меньшей степени, за счет отдаленного метастазирования, следствием чего стало отсутствие выигрыша в общей выживаемости. Следует признать, что увеличение приема летрозола дает лишь очень небольшой выигрыш в снижении частоты позднего прогрессирования и вряд ли может быть рекомендовано всем больным.

Но если не всем, то кому? На этот вопрос можно ответить, только оценив частоту прогрессирования после 5 лет эндокринной адъювантной терапии у больных раком молочной железы в зависимости от различных прогностических признаков. Оксфордская группа по изучению раннего рака молочной железы (EBCTGCG) представила анализ частоты прогрессирования рака молочной железы 46000 больных, получавших 5 лет только адъювантную гормонотерапию [5]. Примерно две трети больных получали тамоксифен, остальные – ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии. Оказалось, что даже в случае T1N0 прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов (а именно они являются основной причиной смерти) в сроки 5-20 лет от постановки диагноза диагностируется у 14%. Интересно, что частота возникновения прогрессирования будет постоянной на протяжении всех 15 лет наблюдения и колеблется от 1,4% в сроки 6-10 лет до 1,8% в сроки 16-20 лет. При увеличении размеров первичной опухоли (T2) и наличии/числа метастазов в подмышечных лимфоузлах риск прогрессирования многократно увеличивается (табл. 1).

Таблица 1. Зависимость частоты отдаленного метастазирования в сроки 6-20 лет
у больных раком молочной железы после 5 лет адъювантной гормонотерапии.

Стадия и частота отдаленного метастазирования
T1No	14%	T2N0	21%
T1N1-3	23%	T2N1-3	29%
T1N4-9	41%	T2N4-9	47%

На частоту метастазирования существенное влияние оказывает степень дифференцировки опухоли, она увеличивается при низкой степени злокачественности с 11% до 20% при высокой у больных с T1N0. Таким образом, принимая во внимание скромные возможности продленной гормонотерапии влиять на развитие отдаленных метастазов, увеличение приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет целесообразно рекомендовать больным с высоким риском прогрессирования. Мое субъективное мнение, что риск прогрессирования 30% и более может считаться высоким, и я бы рекомендовал дополнительные 5 лет ингибиторов ароматазы больным со стадиями T2N1-3, T1-2N4-9. Особенно настойчивым я был бы в случае наличия высокой степени злокачественности опухоли. Рекомендацию увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы я бы ограничил возрастом до 70 лет, а для больных старшего возраста я бы принимал решения на индивидуальной основе. Дальнейшее улучшение результатов адъювантной гормонотерапии следует ожидать от лучшего прогнозирования течения заболевания (например, при использовании геномного анализа) и использования новых препаратов. В исследованиях у метастатических больных большую эффективность продемонстрировала комбинация летрозола и эверолимуса. В настоящее время эта комбинация изучается в качестве адъювантной терапии в рандомизированном исследовании. Перспективной представляется оценка эффективности добавления палбоциклиба к гормональным препаратам при проведении адъювантной терапии.

На ASCO этого года были доложены результаты другого рандомизированного исследования, в котором оценивалась целесообразность добавления палбоциклиба к летрозолу у метастатических больных гормонозависимым раком молочной железы в постменопаузе [6]. Палбоциклиб ингибирует активность циклин-зависимых киназ – ферментов, которые участвуют в клеточном цикле. Эти киназы заставляют опухолевую клетку выходить из «спящего» состояния G0 в синтетическую фазу, а затем в митотическую фазу клеточного цикла, которая заканчивается делением. Подавление активности циклин-зависимых киназ приводит к значительному сокращению пролиферативной активности опухоли. В исследование включались больные раком молочной железы в постменопаузе с наличием рецепторов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухоли, отсутствием экспрессии HER-2, ранее не получавшие лечения по поводу метастатической болезни. Они были в соотношении 2:1 рандомизированы в группу летрозола 2,5 мг ежедневно постоянно и палбоциклиба 125 мг ежедневно внутрь 3 недели приема одна неделя перерыва, либо в группу летрозола только. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. В исследование было включено 666 больных, из которых почти половина имела висцеральные метастазы, 56% ранее получали адъювантную гормонотерапию, из них у 40% интервал между прекращением лечения и прогрессированием составил менее 12 мес.

При медиане наблюдения 23 мес. медиана времени до прогрессирования составила 24,8 и 14,5 мес. в группе летрозола-палпоциклиба и летрозола только соответственно (HR=0,58, p<0,000001). При проведении подгруппового анализа во всех подгруппах отмечалось достоверное преимущество комбинации перед летрозолом. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе комбинации в сравнении с группой летрозола: 42% и 35% соответственно. Комбинация обладала большей токсичностью, что потребовало прерывания приема и снижение дозы палбоциклиба у 70% и 36% больных соответственно. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 76% в группе комбинации и 24% в группе летрозола. Наиболее часто в группе комбинации наблюдали следующую токсичность 3-4 степени: нейтропения (66%), анемия (6%), слабость (2%), другие осложнения встречались с частотой менее 1%. Лечение было прекращено по причине серьезной токсичности у 9,7% больных в группе комбинации и 5,9% в группе летрозола только.

Авторы сделали вывод, что добавление палбоциклиба к летрозолу достоверно увеличивает медиану продолжительности времени до прогрессирования на 10,3 мес. Выигрыш в улучшении результатов лечения наблюдается во всех подгруппах. Основным проявлением токсичности палбоциклиба является гематологическая, другие побочные эффекты – редки. Авторы замечают, что исследование PALOMA-2 демонстрирует наибольшее увеличение медианы времени до прогрессирования у постменопаузальных больных метастатическим гормонозависимым раком молочной железы, достигнутое в рамках рандомизированных исследований. Палбоциклиб должен быть рекомендован для совместного применения с ингибиторами ароматазы в качестве первой линии гормонотерапии у больных в постменопаузе.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, адъювантная терапия, ингибиторы ароматазы, тамоксифен, летрозол, циклин-зависимые киназы, палбоциклиб.

Литература:

Gray RG, Rea D, Handling K, et al.aTTom (adjuvant Tamoxifen–To offermore?): randomized trial of 10 versus5 years of adjuvant tamoxifen among6, 934 women with estrogen receptor-positive(ER+) or ER untested breast cancer– preliminary results. .J Clin.Oncol. 2008; 26: Suppl 10s: 513. abstract.
Davies C, Pan H, Godwin J, et al.Long-term effects of continuing adjuvanttamoxifen to 10 years versus stopping at5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013; 381: 805-16.
Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausalwomen after five years oftamoxifen therapy for early-stage breastcancer. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1793-802.
Goss PE, Ingle JN, Pritchard K, et al. Extending adjuvant letrozol for 5 years after completing an initial 5 years of aromatase inhibitor therapy alone or preceded by tamoxifen in postmenopausal women with early-stage breast cancer: a randomized phase III open label trial. ASCO 2016, abstract LB01.
Pan H, Gray R, Davies C, et al. Long-term recurrence risks after use of endocrine therapy for only 5 years. Relevance of breast tumour characteristics. ASCO 2016, abstract 505.
Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. PALOMA-2: primary results from a phase 3 trial of Palbociclib plus letrozole compared with placebo plus letrozole in postmenopausal women with ER+/HER2 – advanced breast cancer. ASCO 2016, abstract 507.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник

В настоящее время изучается новый метод лечения тройного негативного рака — самого агрессивного типа злокачественных опухолей молочных желез.

Рак молочной железы называют тройным негативным, если на поверхности опухолевых клеток отсутствуют рецепторы к эстрогенам, прогестерону и человеческому эпидермальному фактору роста 2 (HER2). Такие опухоли ведут себя более агрессивно и не реагируют на лечение современными препаратами.

В большинстве случаев опухолевые клетки в молочной железе несут хотя бы один тип рецепторов, иногда — два-три. Тройной негативный рак встречается в 10–20% случаев. Он представляет собой актуальную проблему современной онкологии, так как против него до сих пор нет эффективных препаратов.

Ученые из Университета Фрайбурга в Германии недавно решили поискать новые возможности для лечения таких опухолей. Перспективы показал препарат, блокирующий KDM4 — фермент, который контролирует активность генов и играет роль в некоторых важных процессах, в частности, клеточной дифференциации (процесс, в ходе которого клетка становится специализированной, приобретает определенные черты для выполнения тех или иных функций в организме). Функция KDM4 жестко контролируется, а при ее нарушении может развиваться рак.

Стволовые раковые клетки

В последние годы ученые активно изучают стволовые раковые клетки. Во многом они похожи на обычные стволовые клетки, но работают неправильно, способствуют росту рака.

Стволовые раковые клетки необыкновенно живучие, они умеют хорошо приспосабливаться к самым разным негативным воздействиям. Эти клетки способны переносить самые агрессивные виды противоракового лечения, из-за них возникают рецидивы и метастазы.

На этот раз немецкие ученые смогли выделить стволовые раковые клетки из тройного негативного рака груди и изучить их в лабораторных условиях. На лабораторных моделях была проверена эффективность разных противоопухолевых препаратов.

Блокатор KDM4 показал хорошие результаты

Во время лабораторных экспериментов недавно разработанный блокатор KDM4 показал себя как перспективный потенциальный препарат для борьбы со стволовыми раковыми клетками.

Используя ингибитор KDM4, ученые смогли предотвратить пролиферацию (разрастание) нескольких популяций раковых стволовых клеток, а также выявить соответствующие клетки и изменить их «стволовое» состояние таким образом, чтобы предотвратить развитие злокачественной опухоли.

Следующим шагом стал эксперимент на мышах. Животным ввели препарат, предварительно подсадив в их тело раковые клетки, полученные от больных людей. Результаты оказались обнадеживающими: ученым удалось уменьшить опухоли у мышей.

Конечно, до полного завершения работы еще далеко. Если в ходе последующих исследований будут получены хорошие результаты, в будущем может появиться новое эффективное лекарство для лечения тройного негативного рака молочной железы.

Мы постоянно следим за новыми разработками в области лечения рака. На данный момент в Европейской клинике доступны все наиболее современные противоопухолевые препараты, одобренные на территории России. Мы знаем, как помочь. Звоните:

Запись
на консультацию
круглосуточно

Источник