Лечение тройной негативный рак молочной железы
Что такое тройной негативный рак молочной железы?
В большинстве случаев рост клеток рака молочной железы зависит от наличия в организме женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, кроме того, во многих случаях в злокачественных клетках выявляется большое количество белка HER2 (гиперэкспрессия HER2). И рецепторы эстрогена/прогестерона и HER2 являются мишенями, на которые можно воздействовать с целью подавления роста опухоли и уничтожения раковых клеток (подробнее про разновидности рака молочной железы) [1].
Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется повышенной выработки белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Для обозначения этой разновидности рака может также использоваться термин «базально-подобный рак молочной железы». Рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для лечения этого вида рака молочной железы не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Тройной негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением, его клетки склонны к быстрому делению, что сопровождается высокими темпами роста опухоли. Как правило, эти опухоли также характеризуются большим значением индекса Ki-67. Отсутствие трех основных мишеней для лечения и дало название этой разновидности рака молочной железы. На его долю приходится 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез.
Предоперационная терапия при тройном негативном раке молочной железы
Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. Высокая агрессивность тройного негативного рака молочной железы, а также его нечувствительность к вышеуказанным препаратам вынуждают врачей и ученых применять для его лечения особые методы лечения и искать новые лекарства, которые бы эффективно воздействовали на раковые клетки. Этот материал посвящен некоторым наиболее важным особенностям тройного негативного рака молочной железы.
В настоящее время для лечения тройного негативного рака молочной железы все шире применяется проведение предоперационной (или неоадъювантной) химиотерапии. В этом случае пациентке проводится необходимое количество курсов химиотерапии, после – оперативное лечение (удаление опухоли или всей молочной железы) и, при необходимости – лучевая терапия. Проведение лекарственного лечения до операции не только позволяет уменьшить размеры опухоли и облегчить выполнение оперативного вмешательства, но и имеет еще одно важное преимущество. Такой вид лечения позволяет оценить, насколько эффективно лекарственные препараты воздействуют на опухоль.
Достаточно часто после проведения такого лечения опухоль резко уменьшается в размерах, что является показателем эффективности предоперационной терапии. После завершения запланированного объема лечения проводится хирургическое удаление опухоли и врач-патологоанатом, изучив ткань опухоли, может сказать, насколько хорошо сработало лечение. Во многих случаях в послеоперационном материале не остается жизнеспособных опухолевых клеток – это означает, что лекарственное лечение убило все клетки, которые были в опухоли. Если предоперационная терапия оказалась высокоэффективной это свидетельствует в пользу благоприятного прогноза дальнейшего течения болезни и того, что терапия смогла или сможет убить все клетки опухоли, которые могли разнестись по организму. Это называется «полный лечебный патоморфоз» (или «патоморфоз четвертой степени»), что является благоприятным прогностическим признаков и резко снижает риск развития рецидива и появления метастазов (подробнее про пред- и послеоперационную химиотерапию).
Нарушение процессов восстановления ДНК — мишень при лечении тройного негативного рака молочной железы
У тройного негативного рака молочной железы тоже есть «уязвимое место». В клетках этих опухолей часто обнаруживается выраженное нарушение работы систем, восстанавливающих ДНК, содержащую всю основную генетическую информацию клеток и являющуюся «матрицей» для выработки всех структур и белков клетки. Клетки опухоли быстро делятся, но не могут восстанавливать свою ДНК, что делает их уязвимыми к воздействию лекарственных препаратов, повреждающих ДНК. К ним относятся алкилирующие препараты (например, циклофосфамид), а также препараты платины. Последние образуют связки между нитями ДНК (поперечные сшивки), что нарушает функционирование её функционирование и приводит к гибели опухолевых клеток. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению роли препаратов платины в лечении тройного негативного рака молочной железы. Например, в одном из исследований было показано, что добавление карбоплатина к стандартной терапии этого заболевания повышает вероятность полного уничтожения клеток опухоли на 17% [2].
В настоящее время также изучается роль препаратов, подавляющих активность PARP (ферментов, играющих важную роль в процессах восстановления ДНК) в лечении тройного негативного рака молочной железы. Функция PARP особенно важна для раковых клеток в тех случаях, когда не работают другие системы, ответственные за поддержание целостности ДНК – например, если в клетке присутствует мутация BRCA. Подавление активности PARP приводит к нарушению работы системы восстановления ДНК, что лишает клетки опухоли возможности восстановить свое ДНК после повреждения. Это приводит к очень быстрому накоплению в них мутаций и последующей гибели опухолевых клеток. Предполагается, что добавление ингибиторов PARP позволит повысить эффективность терапии. В одном из ранних исследований было показано, что применение PARP-ингибитора велипариба позволяет увеличить вероятность достижения полного патоморфоза с 26% до 51% [3].
Тройной негативный рак молочной железы и мутации BRCA
Кроме того, необходимо отметить, что во многих случаях развитие тройного негативного рака молочной железы связано с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, особенно при развитии опухолей у пациенток молодого возраста (≤50 лет). Исследования показали, что до от 9% до 28% пациенток с этим диагнозом являются носительницами мутаций в гене BRCA1, от 3% до 17% — в гене BRCA2. Наиболее часто носительство этих мутаций встречается у пациенток, относящихся к евреям-ашкенази. Гены BRCA принимают активное участие в процессах восстановления ДНК после повреждения. Наличие этих мутаций значительно повышает риск возникновения раковой опухоли во второй молочной железе, а также злокачественных опухолей яичников.
По этой причине в настоящее время многим больным с наличием мутаций BRCA, с целью снижения риска второй злокачественной опухоли, предлагают выполнение удаления обеих молочных желез, а также, во многих случаях – профилактическое удаление яичников (придатков матки), особенно у пациенток в постменопаузе или не планирующих деторождение. Проведенные исследования показали, что проведение профилактического удаления обеих молочных желез у пациентов-носительниц мутаций в генах BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 93%. Профилактическое удаление яичников снижает риск развития рака яичников, маточных труб и брюшины на 80%, рака молочной железы – на 50-64% [4, 5].
Кроме того, получение информации о носительстве мутации в генах BRCA важно не только для самой пациентки, но и для её близких родственников, особенно, в тех случаях, когда в семье отмечалось развитие злокачественных опухолей молочных желез, яичников и других органов. В этих случаях кровным родственникам пациентки (особенно матери, сестрам, дочерям) целесообразно пройти генетическое консультирование.
Источники:
- Breast Cancer.org. How Triple-Negative Breast Cancer Behaves and Looks. Доступно по адресу:
www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/trip_neg/behavior - von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:747-756.
- Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al; I-SPY 2 Investigators. Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:23-34.
- NCCN Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Cancer. Version 1.2017. Доступно по адресу:
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf - NCCN Breast Cancer Risk Reduction. Version 1.2016. Доступно по адресу:
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast_risk.pdf
Источник
Злокачественные новообразования груди – одно из опасных и распространенных заболеваний. Наиболее неблагоприятным течением отличается трижды негативный рак молочной железы. В силу своих морфологических особенностей эта опухоль трудно поддается лечению гормональными препаратами. Прогноз заболевания зависит от того, на какой стадии оно было выявлено, однако в целом остается неблагоприятным. Чем раньше начато лечение, тем больше процент выживаемости.
Что такое трижды негативный рак молочной железы
Свое название опухоль получила из-за того, что ее элементы дают отрицательные результаты по трем специфическим онкологическим маркерам. У большинства злокачественных опухолей груди клеточные мембраны имеют особые белки-рецепторы. Среди них важное значение имеют 3 вида:
- рецепторы женских гормонов эстрогенов – ER;
- белки-рецепторы прогестерона – PgR;
- рецепторы типа HER 2/neu.
Благодаря существованию этих белков на опухоль удается воздействовать химическими веществами – гормонами или моноклональными антителами. У трижды отрицательного рака молочной железы (ТНРМЖ) нет ни одного из этих видов рецепторов. В силу этого далеко не все способы лечения подходят для борьбы с этой опухолью. Трижды негативный рак отличает быстрое разрастание клеток и формирование метастазов на ранних сроках. По своей гистологической структуре он относится к базальноклеточным или низкодифференцированным протоковым опухолям.
Причины
Формирование очагов раковых клеток в грудной железе зависит от многих причин. К наиболее частым провоцирующим факторам трипл-негативного рака относятся:
- Нарушения гормонального баланса в период вынашивания беременности или при климаксе.
- Частые сбои менструального цикла, связанные с различными причинами.
- Искусственные прерывания беременности хирургическим или медикаментозным путем.
- Длительный бесконтрольный прием гормональных противозачаточных препаратов.
- Воздействие радиоактивного излучения.
- Травмы молочных желез.
- Генетическая предрасположенность.
Также рассматривается принадлежность к отдельным этническим группам – в частности, к негроидной расе. Влияют неблагоприятный экологический фон в месте, где проживает женщина, приверженность вредным привычкам, стрессы и переутомления.
У пациенток с диагностированной раковой опухолью нередко выявляют мутации в гене BRCA-1. Эта часть ДНК контролирует выработку веществ, защищающих клетки от ракового перерождения. При изменении структуры гена этот механизм нарушается. Кроме того, активизируется ген FAM83B, в результате нормальные клетки начинают озлокачествляться. Чтобы тройной негативный рак вылечился, проводились попытки удаления этого гена.
Разновидности и классификация
Существует несколько классификаций трипл-отрицательного рака груди. В зависимости от восприимчивости к гормонам выделяют:
- Люминальный А тип – эстрогензависимая опухоль. Часто возникает во время менопаузы.
- Люминальный В – новообразование, плохо поддающееся лечению.
- HER-2-позитивный – чувствительная к эстрогену агрессивная форма болезни.
- Базальноподобный вид – наиболее злокачественный тип с самым неблагоприятным прогнозом.
Существует классификация опухоли по гистологическому строению:
- Медуллярный тип рака образуется атипичными элементами в виде полос. Его легко спутать с фиброаденомой.
- Метапластический – представлен разными видами опухолей со сходным гистологическим строением.
- Протоковый низкодифференцированный – отмечается перерождение протоков железы и разрастание рака в соединительнотканную основу.
- Аденокистозный – редкий вид опухоли с низкой дифференцировкой клеток.
Различают несколько стадий роста и развития рака. Для нулевой характерно появление небольшого образования. Оно формируется в пределах одной области и не дает метастазов.
При первой стадии развития раковые клетки выходят за границы той или иной морфологической структуры. Диаметр опухоли может достигать 2 см. Метастазов на этом этапе не наблюдается.
Для второй стадии характерен рост образования в пределах 5 см. Злокачественные клетки не прорастают в соседние здоровые ткани. В прилегающих лимфоузлах на больной стороне выявляются метастазы раковых клеток.
При третьей стадии размеры опухоли превышают 5 см. Регионарные лимфоузлы сильно увеличены и срастаются с окружающей тканью.
Четвертая стадия характеризуется значительными размерами первичной опухоли. Атипичные клетки распространяются в соседние ткани. Метастазы возможны в головной мозг.
Симптоматика
Основной клинический признак трижды негативного рака молочной железы – появление объемного образования. Оно может иметь округлую или неправильную форму. Молочная железа быстро увеличивается в размерах. По мере роста опухоли сосок втягивается, из него появляются выделения. Они имеют жидкую консистенцию, окрашены в желтоватый цвет, иногда с примесью крови.
На ранних этапах развития опухоль безболезненная, плотная. По мере того как образование растет, оно начинает давить на соседние ткани. Женщина ощущает боль, не связанную с фазой менструального цикла. Лимфатические узлы на стороне поражения увеличиваются в размерах. С течением времени кожа на железе становится плотной и похожей на «лимонную корку» – пористой и отечной. Это явление связано с нарушениями оттока лимфы.
Такое образование женщина часто находит у себя случайно. Иногда его определяют во время медосмотра или при медицинских процедурах. При осмотре в подмышечной впадине обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы в виде шариков.
По мере того как опухоль прогрессирует, появляются признаки раковой интоксикации. Они возникают из-за распада атипичных клеток. Продукты метаболизма попадают в кровь и разносятся по всему организму, вызывая его отравление. Ведущие симптомы интоксикации – общее недомогание, утомляемость, резкое снижение веса, потеря аппетита. Иногда женщины жалуются на кожный зуд, боль в спине и суставах. При образовании отдаленных метастазов возникают симптомы поражения соответствующих органов. Метастазирование возможно в трубчатые кости, печень, головной мозг и легкие.
Диагностика
Диагноз трипл-отрицательного рака груди ставят, основываясь на жалобах женщины, анамнестических данных, результатах наружного осмотра. Для подтверждения назначаются лабораторно-инструментальные исследования.
При общем осмотре определяются истощение пациентки, снижение веса и бледность кожи. Локальное обследование обнаруживает увеличение в размерах молочной железы, изменения кожных покровов по типу «лимонной корки», выделение жидкости из соска. Пальпаторно определяется опухолевое образование, плотное на ощупь. Лимфатические узлы под мышками увеличены. На начальных стадиях они бывают подвижны, в дальнейшем спаиваются с прилежащими тканями.
При физикальном осмотре могут быть выявлены признаки метастазирования. К ним относятся увеличение размеров печени, ослабление дыхания и очаг притупления легочного звука, боли в костях и суставах.
Инструментальная диагностика включает в себя:
- Рентгенографию молочной железы.
- Ультразвуковое исследование.
- Компьютерную и магниторезонансную томографию.
- Оптическую маммографию.
Эти методы позволяют выявить новообразование в молочной железе, а также возможные метастазы.В число лабораторных исследований при ТНРМЖ входят:
- Общий анализ крови – в нем отмечаются повышение СОЭ, анемия.
- Цитологическое исследование биоптата железы – выявляются атипичные клетки.
- Иммуногистохимический анализ – дает отрицательный результат на три вида белков-рецепторов.
При развитии осложнений назначаются консультации других специалистов. Пациентка должна посетить терапевта, невролога, нейрохирурга и пр.
Лечение ТНРМЖ
Лечить тройной негативный тип рака молочной железы довольно непросто. В основе лечения злокачественных новообразований груди лежит использование гормональных препаратов. Однако трипл-отрицательная опухоль нечувствительна к ним, поэтому основное лечение – хирургическое или химиотерапевтическое.
Существует 2 методики оперативного вмешательства. Молочная железа удаляется полностью вместе с опухолью (мастэктомия) или же иссекается только новообразование в пределах здоровых тканей (лампэктомия). Второй тип операции более щадящий и проводится на 1-й и 2-й стадиях заболевания. После удаления назначается курс лучевой терапии.
Среди наиболее часто применяемых схем химиотерапии выделяют АС и FAC. Схема АС включает препараты Циклофосфан и Адриабластин. Схема FAC – Эпирубицин, Циклофосфан и 5-фторурацил. Индивидуальная схема и длительность курса подбираются лечащим врачом.
Прогноз и профилактика
Прогноз при новообразовании напрямую зависит от времени его выявления. Большое значение имеют следующие моменты:
- размер и локализация опухоли;
- поражение близлежащих групп лимфоузлов;
- состояние окружающих тканей;
- наличие метастазов и скорость их распространения.
Если новообразование появилось в наружной области молочной железы, исход считается более благоприятным. Такая опухоль легко удаляется хирургическим путем и шансы на излечение возрастают.
У женщин, которым поставлен диагноз ТНРМЖ и проведено лечение, сохраняется высокий риск повторного развития или появления метастазов в течение ближайших 3–5 лет. Увеличить выживаемость помогают лучевая терапия и химиопрепараты, назначенные после операции.
На сегодняшний день не выработано никаких специфических мер предупреждения тройного негативного рака. Чтобы снизить риск заболеваемости, необходимо придерживаться здорового образа жизни и соблюдать личную гигиену. Принимать оральные противозачаточные препараты нужно под контролем врача-гинеколога. Нижнее белье должно быть удобным и не травмировать грудь.
Обязательно ежегодно проходить скрининговые исследования, а также регулярно осматривать железы самостоятельно. При возникновении малейшего дискомфорта срочно обратиться к врачу.
Вопросы-ответы
Какой прогноз при тройном негативном раке молочной железы, если после лучевого лечения был достигнут полный регресс опухоли? Хотя в целом прогноз такого вида рака груди неблагоприятный, в данном случае возможно полное излечение.
Возможно ли выносить беременность и родить ребенка после лечения ТНРМЖ? Теоретически беременность и роды при этом диагнозе возможны. В практике онкологов известны случаи, когда беременность привела к улучшению состояния. Однако вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ранее считалось, что беременность возможна спустя 5 лет после мастэктомии, сейчас этот срок сокращен до 2 лет.
Какие осложнения могут возникнуть после химиотерапии? На фоне химиотерапии у пациенток отмечаются изменения картины крови (тромбоцитопения, снижение гемоглобина), пищеварительные расстройства (тошнота, рвота), выпадение волос, нарушения менструального цикла, общее недомогание и повышенная утомляемость.
Источник
