Лечение рака молочной железы рефнотом

Рефнот обладает прямым противоопухолевым действием invitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей а (ФНО) человека, однако, Рефнот имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.
Механизм противоопухолевого действия Рефнота in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:
— непосредственное воздействие белка фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическое действие). В случае последнего события клетка становится более дифференцированной и экспрессируетряд антигенов;
— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к «геморрагическому» некрозу опухолей;
— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;
— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.
Комбинации Рефнота с α2- или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. Рефнот усиливает противовирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100-1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).
Рефнот увеличивает эффективность химиопрепаратов: актининомицина Д, цитозара, доксорубицина против опухолевых слеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать Рефнот как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Рефнот не оказывает цитотоксического действия на нормальные слетки, и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противоопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Показания к применению

Препарат Рефнот предназначен для лечения рака молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.

Способ применения

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата Рефнот составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии. Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 ООО ЕД в одно или несколько мест, места проведения инъекций рекомендуется чередо­вать. При применении без последующей хи­миотерапии препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 ООО ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в те­чение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.
Непосредственно перед применением содер­жимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Побочные действия

Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату. У некоторых пациентов Рефнот вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1 -2°С, озноб.Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Противопоказания

:
Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата Рефнот. Беременность и период кормления грудью.

Беременность

:
Применение препарата Рефнот противопоказано при беременности и в период лактации.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами:
Лекарственное взаимодействие препарата Рефнот не известно.

Передозировка

:
Данные о передозировке препарата Рефнот не предоставлены.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2-10°С. Не замораживать. Растворенный препарат Рефнот хранению не подлежит.

Форма выпуска

Рефнот — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения во флаконах по 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон. По 1, 5,10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Состав

:
Один флакон Рефнот содержит:
Активное вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный- 100  000 ЕД.
Вспомогательные вещества: маннит (маннитол), натрия хлорид, натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный).

Основные параметры

Регистрационный номер: ЛСР-002477/09, дата регистрации 27.03.2009 г.

Торговое название: Рефнот.

Международное непатентованное название: фактор некроза опухолей-тимозин-альфа1. РЕФНОТ – генноинженерный, слитый на уровне генов белок, состоящий из фактора некроза опухолей альфа и тимозина-альфа1, расположенного на С-конце молекулы. Молекулярная масса — 20,46 кДа. Препарат получают микробиологическим синтезом из рекомбинантного штамма Escherichia coli и очищают колоночной хроматографией. Не содержит компонентов и продуктов, получаемых из крови.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство. Код АТХ [LO1XX].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

• Препарат РЕФНОТ обладает прямым противоопухолевым действием, вызывающим апоптоз (гибель) или арест клеточного цикла (остановка роста) опухолевых клеток) . По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей альфа (ФНО) человека, однако, РЕФНОТ имеет в >100 раз меньшую общую токсичность, чем природный ФНО человека, что подтверждено доклиническими и клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. Препарат не имеет прямых аналогов в мире.

• РЕФНОТ увеличивает эффективность химиопрепаратов, в том числе и против опухолевых клеток слабо или совсем не чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность (невосприимчивость). Это позволяет рассматривать РЕФНОТ как модификатор противоопухолевого действия химиопрепаратов в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

§ РЕФНОТ не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки (не убивает здоровые клетки), и в высоких концентрациях даже стимулирует восстановление работоспособности клеток селезенки и лимфатических узлов. Оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток (клеток убийц) против опухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз (способность организма уничтожать раковые клетки), являясь фактором производства лимфоцитов Т-хелперов и Т-киллеров (клеток иммунной системы распознающих и уничтожающих раковые клетки).

§ РЕФНОТ проявляет выраженный синергический эффект (эффект многократного взаимного усиления действия) с антивирусной активностью рекомбинантных интерферонов альфа-2 или ИФН-гамма, усиливая их активность против некоторых вирусов (везикулярного стоматита, энцефало-миокардита) в 100-1000 раз.

Клиническая переносимость:

§ – хорошая у 80% пациентов;

§ – удовлетворительная у 20%;

§ – плохая отсутствовала.

МЕХАНИЗМ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ

Можно выделить 4 основных механизма противоопухолевого действия препарата РЕФНОТ, которыми он уничтожает опухоль или останавливает её рост:

1. Непосредственное воздействие белка ФНО (фактора некроза опухолей) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на её поверхности со всеми сложными процессами, запускаемыми внутри клетки, конечным результатом которых является апоптоз раковой клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическое действие): В случае последнего события клетка также становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов;

2. Запуск каскада химических реакций, включающего активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных ФНО-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами, и ведущий к так называемому «геморрагическому» некрозу опухолей;

3. Блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;

4. Уничтожение опухоли за счет:

· воздействия клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО на их поверхности;

· процесса созревания/активации клеток иммунной системы связанного с ответом на ФНО;

ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ПРЕПАРАТА РЕФНОТ.

Через три недели после начала курса терапии препаратом РЕФНОТ оценивался его противоопухолевый эффект для каждого пациента по объективной шкале оценок:

1) Полная регрессия, то есть клинически подтвержденное исчезновение опухолевого очага выявлена у 6,7% пациентов;

2) Частичная регрессия, то есть уменьшение площади опухолевого очага не менее чем на 50% выявлена у 13,3 % пациентов; (арест клеточного цикла становится

необратимым, что приводит к клеточной смерти через старение)

3) Стабилизация опухоли, то есть уменьшение площади опухолевого очага менее чем на 50%, или стабилизация размеров опухоли; выявлена у 60 % пациентов; ( в ряде случаев вокруг опухоли формируется фиброзная капсула)

4) Прогрессирование, то есть увеличение площади опухолевого очага не менее чем на 25% выявлена у 20,0 % пациентов; ( опухолевые клетки не чувствительны к препарату за счет накопленных мутаций, выключивших их апоптотические и контролирующие клеточный цикл механизмы)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ РЕФНОТА. ЭФФЕКТИВНОСТЬ:

РЕФНОТ в отличие от других противоопухолевых препаратов практически не имеют токсичности, не угнетает кроветворение, а напротив, стимулирует специфический противоопухолевый иммунитет и в целом оказывают противоопухолевое действие.

РЕФНОТ может быть эффективен для лечения опухолей следующих локализаций:

· Цервикальных карцином матки, карцином легких, желудка, глиом нервной системы, плоскоклеточных карцином головы и шеи, аденокарцином поджелудочной железы, гормонозависимых аденокарцином молочной железы, меланом ;

· Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

· Онкологические заболевания, перед или после хирургического удаления опухоли, совместно с интерферонами-альфа2 или ИФН-гамма, радиотерапией, химиотерапией или в комбинации с интерлейкинами-2, ИЛ-12.

Эффект по этим опухолям в виде полных клинических ответов может составлять 20–30%.

Комбинация ФНО с ИФНом-гамма проявляет синергический цитотоксический эффект (многократно усиленный эффект уничтожения раковых клеток) и может быть перспективна для лечения опухолей следующих локализаций, в дополнение к перечисленным выше:

· плоскоклеточныхкарцином и аденокарцином шейки матки, гормонозависимых и гормононезависимых аденокарцином молочной железы, мезотелиом, плоскоклеточных карцином головы и шеи, карцином легких, толстой кишки, яичников, предстательной железы и остеосаркомы.

Эффект по этим опухолям в виде полных клинических ответов предположительно может составлять до 90%.

· Кроме этого, для глиом нервной системы и аденокарцином поджелудочной железы эффект в виде полных клинических ответов предположительно может достигать 50–70%.

Комбинация ФНО с ИФН-альфа также проявляет синергический противоопухолевый

эффект и может быть перспективна для лечения опухолей мочевого пузыря с клинической эффективностью до 90%.

· В ряде случаев Рефнот (ФНО) отменяет устойчивость опухоли, и она становится высокочувствительной к комбинации Рефнот + химиопрепарат. При этом подбор синергичного химиопрепарата также необходим для конкретной опухоли.

ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ РЕФНОТА:

· Не все опухолевые клетки чувствительны к цитотоксическому или цитостатическому действию ФНО: устойчивые клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB. Поэтому, ФНО — это не панацея .

· Комбинация ФНО и ИФН-гамма в большинстве случаев приводит к многократно большему (синергичный или аддитивный) противоопухолевому эффекту, чем наблюдаемый с любым отдельным цитокином.

· ФНО способен отменить устойчивость опухолевых клеток к химиопрепаратам, а комбинация ФНО с многими химиопрепаратами синергично убивает опухолевые клетки, при этом комбинация ФНО с ИФН-гамма более синергично ( многократно) повышает этот эффект.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату. У некоторых больных РЕФНОТ вызывает кратковременное (до 12-14 часов) повышение температуры на 1-3оС, озноб. Может отмечаться локальная гиперемия и болезненность в месте инъекции, проходящие через 1-2 дня без дополнительного лечения. Рекомендуется при подкожном или внутримышечном введении чередовать места инъекций: ягодицы, передние поверхности бёдер (от колена до паховой складки), наружные поверхности плеч, подкожная клетчатка живота. У некоторых больных при длительном введении доз свыше 300 000 ЕД (150 мкг) могут отмечаться экссудативные изменения в лёгких, проходящие после отмены препарата без дополнительного лечения. Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Беременность.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату. У некоторых больных РЕФНОТ вызывает кратковременное (до 12-14 часов) повышение температуры на 1-3оС, озноб.

Может отмечаться локальная гиперемия и болезненность в месте инъекции, проходящие через 1-2 дня без дополнительного лечения. Рекомендуется при подкожном или внутримышечном введении чередовать места инъекций: ягодицы, передние поверхности бёдер (от колена до паховой складки), наружные поверхности плеч, подкожная клетчатка живота.

У некоторых больных при длительном введении доз свыше 300 000 ЕД (150 мкг) могут отмечаться экссудативные изменения в лёгких, проходящие после отмены препарата без дополнительного лечения.

Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена.

ФОРМА ВЫПУСКА: Препарат РЕФНОТ выпускается в лиофилизированном виде во флаконах по 50 мкг (100 000 ЕД), представляет собой рыхлую белого цвета таблетку, рассыпающуюся при энергичном встряхивании, или порошок для приготовления раствора для парентерального введения. Стерильный. Перед введением растворять в 1-2 мл воды для инъекций.

Хранение: в сухом, темном месте при температуре не выше 25оС. Растворенный препарат хранить не более суток в холодильнике (не замораживать).

Доктор медицинских наук ШМЕЛЕВ В.А.