Лечение костных метастазов рака молочной железы

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

Какими могут быть метастазы в костях?

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

• остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
• остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
• смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

При каких раках развиваются?

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

Когда появляются скелетные метастазы?

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Какие отделы скелета поражаются чаще всего?

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

• Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
• Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
• Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
• Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Клинические проявления костного метастазирования

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

• гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
• перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
• синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
• нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Почему возникает боль?

Боль обусловлена тремя причинами:

1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Как обнаруживают метастазы в кости?

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Лечение скелетных поражений

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Зачем нужны бисфосфонаты?

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

Список литературы:

1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е., Валиев А.К., Трапезников Н.Н. / Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости// Практическая онкология, № 1(5) (март), 2001
2. Белозерова М. С., Кочетова Т. Ю., Крылов В. В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.
3. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. / Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение// Практическая онкология, № 2 (июнь), 2000
4. Манзюк Л.В., Багрова С. Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю/ Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7)
5. Снеговой А. В., Багрова С. Г., Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Горбунова В. А., Когония Л. М./ Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.

   Одной из биологических особенностей клеток злокачественных опухолей является способность к метастазированию. Она определяется многими факторами, в частности ослаблением межклеточных контактов, нарушением связи клеток с матриксом, приобретением опухолевыми клетками способности к передвижению. Кроме того, злокачественные клетки вырабатывают ряд протеолитических ферментов, которые создают им возможность проникать через сосудистую стенку; они могут сохранять свою жизнеспособность в жидкой среде транспортного русла, а затем снова, пройдя через сосудистую стенку, осуществить выход за ее пределы и оказаться уже в органах, отдаленных от места первичной локализации опухоли.

Рис. 1. Опухолевые клетки в костном мозге при раке желудка. (Хеглин Р., 1993)

   Свойства опухолевых клеток позволяют им осуществить приживление, размножение в различных нормальных тканях. Опухолевые клетки несут на своей поверхности разнообразные олигосахариды, которые играют важную роль в установлении контактов с клетками различных тканей. Состав этих олигосахаридов на поверхности опухолевых клеток может определять избирательность их метастазирования в разные органы.

Образование костных метастазов

   Некоторые злокачественные опухоли, особенно опухоли эпителиальной природы, имеют в качестве “излюбленного” места локализации метастазов костную систему. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеобластов и остеокластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. Клетки некоторых злокачественных опухолей вырабатывают вещества, которые могут стимулировать резорбционную активность остеокластов, что приводит к разрушению кости, создавая тем самым благоприятные условия для возникновения метастазов. Из-за интенсивных болей наступает нарушение функции конечностей и суставов. Нередко наступают патологические переломы. При множественных метастазах в кости могут возникать и общие симптомы, проявляющиеся ухудшением самочувствия, общей слабостью, повышением температуры тела, похуданием.

Наиболее часто метастазирует в кости рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, почки.

   В кости метастазируют практически все известные злокачественные опухоли, независимо от их локализации и гистологической структуры, хотя основную массу костных метастазов составляют опухоли эпителиальной природы.
   Наиболее часто метастазирует в кости рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, почки. Злокачественные опухоли этих органов имеют свойство метастазировать в кости на довольно ранних стадиях развития. Множественным поражением костей характеризуется также миеломная болезнь. Метастазы в кости других злокачественных опухолей возникают, как правило, на более поздних этапах опухолевой прогрессии. При генерализации опухолевого процесса большинство злокачественных опухолей имеют метастазы в кости.

Рис. 2. Остеобластные костные метастазы во всех позвонках при раке простаты у мужчины 68 лет. (Хеглин Р., 1993)

   Характер анатомических проявлений метастазов в кости различных злокачественных опухолей, определяемый по рентгенологической картине, может быть остеолитическим, остеобластическим или смешанным.
   Метастазы локализуются преимущественно в плоских костях, при этом чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости таза и кости черепа.
   Одним из серьезных, опасных для жизни осложнений метастатического поражения костей является гиперкальциемия. Она имеет характерную клиническую картину: тошнота, рвота, резкая слабость, жажда, сонливость, нарушение ориентации. В крови, как правило, повышается уровень креатинина и мочевины. Развитие гиперкальциемии обусловлено усиленной костной резорбцией вследствие стимуляции остеокластов клетками опухоли, а также непосредственным их воздействием на костную ткань. Большинство симптомов у больных с диссеминированным опухолевым процессом связаны с тяжелыми костными болями. Согласно данным ВОЗ, около 70% онкологических больных в конечных стадиях заболевания страдают костными болями.

Специфическое лечение

   Возможности специфического лечения, проводимого в основном с сугубо паллиативной целью, невелики. Главным образом применяется лучевая терапия с локальным облучением отдельных метастатических очагов.
   Химиотерапия может быть использована для лечения метастазов в кости опухолей, обладающих чувствительностью к лекарственным препаратам. Однако возможности этого метода к моменту диссеминации процесса обычно уже ограничены. Так, при метастазах в кости рака молочной железы наиболее часто применяют схемы полихимиотерапии с включением антрациклинов, 5-фторурацила и циклофосфана; метастазах мелкоклеточного рака легкого – циклофосфана, адриамицина и метотрексата, в то время как при немелкоклеточном раке легкого более эффективны схемы с препаратами вепезида, платины и антрациклинов. В целом эффективность химиотерапии при метастазах в кости в большинстве случаев ниже, чем при лечении первичной локализации, в связи с чем обычно ее сочетают с локальной лучевой терапией.
   Гормонотерапию осуществляют лишь у больных с гормонозависимыми опухолями, в основном при раке молочной, предстательной железы, а также раке эндометрия.

Симптоматическая терапия

   В основном при генерализованном опухолевом процессе больные получают симптоматическое лечение и при наличии тяжелых болей задача заключается в снижении их интенсивности, для чего используются различные анальгетические препараты, начиная с нестероидных противовоспалительных анальгетических средств и заканчивая сильными наркотическими препаратами.

Бисфосфонаты

   В течение последних 20 лет разработан новый класс препаратов – бисфосфонаты, которые применяются для лечения некоторых заболеваний костей, в частности болезни Педжета, нарушений метаболизма кальция. Проведены исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости. Различные бисфосфонаты, мало отличающиеся по структуре, разнятся по физико-химическим, биологическим, терапевтическим и токсикологическим характеристикам [1].

Рис. 3. Остеокластические метастазы в плечевой кости при гипернефроме; мужчина 58 лет. (Хеглин Р., 1993)

   Изучена эффективность при костных метастазах нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредиа). Оказалось, что противорезорбционная активность бисфосфонатов имеет существенные различия. Памидронат в 100 раз активнее этидроната и в 10 раз активнее клодроната. Памидронат избирательно подавляет активность остеокластов, которая вызывает остеолитические поражения, наблюдаемые при костных метастазах. Прежде всего памидронат подавляет вовлечение предшественников остеокластов, предотвращает миграцию остеокластов в кости и резорбцию костной ткани. Последнее достигается также за счет прочного связывания памидроната с поверхностью кости, что делает кость менее доступной как для остеокластов, так и непосредственно для опухолевых клеток. Таким образом, памидронат оказывается длительно действующим ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костей.
   Применяют памидронат с целью лечения костных метастазов как у больных с нормальным уровнем кальция в сыворотке, так и у больных с гиперкальциемией, вызванной опухолевым процессом.
   Памидронат оказывается наиболее эффективным при метастазах остеолитического характера, а также при миеломной болезни.
   Памидронат применяют у взрослых в режиме однократного введения лечебной дозы. При метастазах злокачественных опухолей в кости рекомендуется применение памидроната в дозе 90 мг каждые   4 нед. Выпускается препарат в виде порошка для внутривенных инфузий по 15 мг памидроната во флаконе. Раствор памидроната, полученный при растворении порошка препарата, содержащегося во флаконах, следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим солей кальция (физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы, чтобы концентрация аредии в инфузионном растворе не превышала 90 мг в 250 мл). Вводят полученный раствор внутривенно капельно, медленно – в течение не менее 2 ч. Повторное введение препарата осуществляют через каждые 4 нед.
   В результате применения памидроната у больных с множественными остеолитическими метастазами в кости, а также у больных с множественными поражениями костей при миеломной болезни наблюдается существенное уменьшение болей, уменьшение количества патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение качества жизни пациента. Кроме того, значительно сокращается потребность в анальгезирующих средствах и на существенный срок отодвигается необходимость применения сильных наркотических препаратов. Однако достигаемый при лечении памидронатом паллиативный эффект не сопровождается, как правило, увеличением общей продолжительности жизни пациентов, поскольку специфическим цитостатическим эффектом памидронат не обладает [3]. Вместе с тем применение памидроната не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических, средств эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии.
   В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией памидронат замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.
   Памидронат с успехом можно применять у больных с гиперкальциемией, возникающей в результате множественного метастатического поражения костей. При этом дозу препарата определяют исходным уровнем кальция в крови (она колеблется от 30 до  90 мг). При исходном уровне кальция 3–3,5 ммоль/л (12—14 мг% доза памидроната составляет 30—60 мг;
   3,5–4 ммоль/л (14–16 мг%) – 60–90 мг. Эту дозу памидроната можно вводить как в виде однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий в течение 2–4 дней. При этом максимальная доза препарата составляет 90 мг. Перед началом применения памидроната рекомендуется провести регидрацию с помощью физиологического раствора. При лечении гиперкальциемии 90 мг памидроната разводят в   500 мл инфузионного раствора и вводят капельно медленно в течение 4 ч. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови наблюдается через 24–48 ч, а нормализация происходит в течение 3–7 дней. В эти же сроки наблюдается и купирование клинических проявлений, обусловленных гиперкальциемией. Эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов введения памидроната. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, однако скорость инфузии препарата, превышающую 20 мг/ч, в таких случаях не рекомендуют.
   Побочные действия памидроната обычно слабо выражены и транзиторны. Наиболее частыми из них являются бессимптомная гипокальциемия и повышение температуры тела на 1–2°С в течение первых двух суток. В ходе терапии необходимо контролировать концентрацию кальция в крови. В случае существенного его снижения и появления клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания и артериальная гипотензия) показано внутривенное введение кальция глюконата. Лихорадка обычно прекращается спонтанно и специального лечения не требует. Редко наблюдаются другие побочные явления в виде преходящей артралгии, миалгии, головной боли, тошноты.
   Таким образом, внедрение в клиническую практику препаратов из группы бисфосфонатов, в частности памидронат, расширяет возможность паллиативной помощи тяжелому контингенту онкологических больных с множественными метастазами злокачественных опухолей в кости.

Литература

   1. Coleman RE, Purohit OP. Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases. Cancer Treat Rev 1993;19:79–103.
   2. Nussbaum SR, Younger I, et al. Single–dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalciemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am I Med 1993;95:297–304.
   3. Thiebaud D, Zeyvraz S, et al. Treatment of bone metastases from breast cancer and myeloma with pamidronate. Eur J Cancer 1991;27:37–41.