Фармакология препараты для лечения щитовидной железы

Функция щитовидной железы. В фоликулах щитовидной железы синтезируются йодсодержащие гормоны: трийодтиронин (Т3) и тироксин (тетрайодтиронин) (Т4), регулирующие процессы роста, развития, дифференцировки тканей и активирующие обмен веществ. В парафолликулярных клетках щитовидной железы образуется каль-цитонин, участвующий в регуляции обмена кальция. Секреция Т4 и Т3 регулируется гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), который находится под контролем тиреолиберина, синтезируемого в гипоталамусе.

Для синтеза Т4 и Т3 необходим йод, поступающий в организм с пищей. Ионы йода (I-) активно поглощаются клетками щитовидной железы (тироцитами) путем активного трансмембранного транспорта; его скорость зависит от концентрации ТТГ. Процесс высвобождения гормонов щитовидной железы также контролируется гипофизом по механизму отрицательной обратной связи (уменьшение концентрации Т4 и Т3 в крови активирует секрецию ТТГ в гипофизе и наоборот).

Гормоны щитовидной железы взаимодействуют со специфическими вне- и внутриклеточными рецепторами, влияя на активность митохондрий1 и транскрипцию ряда генов. Ниже перечислены основные эффекты Т4 и Т3.

• Усиление утилизации кислорода клетками и увеличение теплопродукции.

• Увеличение поглощения клетками глюкозы и аминокислот.

• Увеличение количества, размеров и активности митохондрий.

• Увеличение активности ряда ферментов транскрипции (РНК-полимеразы) и количества мРНК;

• Увеличение синтеза белка под воздействием гормонов щитовидной железы.

• Увеличение количества адренергических рецепторов, сопровождаемое усилением влияния на катехоламины.

Значение гормонов щитовидной железы для организма очень велико. Их недостаточность приводит к тяжелым нарушениям развития плода, новорожденного (кретинизм) или к его гибели. Изменения функций щитовидной железы встречаются достаточно часто (у 2% населения). Они обусловлены целым рядом заболеваний. Ухудшение экологической и радиологической обстановки способствует увеличению случаев заболеваний щитовидной железы в РФ. Например, в последние годы отмечаются неблагоприятные изменения характера питания: снижение почти в 10 раз потребления морской рыбы и морепродуктов, богатых йодом, а также мяса и молочных продуктов, содержание йода в которых относительно высоко. Авария на Чернобыльской АЭС также привела к росту патологии щитовидной железы.

Любые патологические состояния, приводящие к изменениям в синтезе тиреоидных гормонов можно разделить на две большие группы: заболевания, протекающие со снижением продукции Т4 и Т3 — гипотиреоз, и заболевания, при которых концентрация этих гормонов повышена — гипертиреоз/тиреотоксикоз.

18.1. ГИПЕРТИРЕОЗ И ТИРЕОТОКСИКОЗ

Тиреотоксикоз — синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов в крови.

Выделяют гипертиреоз — состояние гиперфункции щитовидной железы (может быть физиологическим), тиреотоксикоз — синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов и тиреотоксиче-ский криз — бурное обострение признаков гипертиреоза в сочетании с симптомами острой надпочечниковой недостаточности.

Наиболее частая причина гипертиреоза — диффузный токсический зоб (или болезнь Грейвса — Базедова). Диффузный токсический зоб — аутоиммунное заболевание, основными симптомами которого считают патологическое увеличение секреции тиреоидных гормонов (гипертиреоидизм) и диффузное увеличение щитовидной железы (зоб). В основе патогенеза этого заболевания лежит выработка стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ, вероятно, в результате врожденного дефекта иммунной системы. У женщин диффузный токсический зоб встречается в 5-10 раз чаще, чем у мужчин, заболевание, как правило, возникает в молодом и среднем возрасте.

Более редкие причины гипертиреоза — острое воспаление щитовидной железы (тиреоидит) и опухоли щитовидной железы.

Симптомокомплекс гипертиреоза

Выраженность симптомов гипертиреоза может быть различной (в зависисмости от степени увеличения продукции тиреоидных гормонов). При выраженном гипертиреозе отмечают следующие симптомы:

— нервозность, повышенную возбудимость, плаксивость, суетливость, симптом Мари (тремор1 пальцев вытянутых рук), тремор всего тела («симптом телеграфного столба»);

— катаболический синдром: похудение, потливость, субфебрилитет, увеличение температуры кожи, повышение аппетита, мышечную слабость, повышенную утомляемость;

— постоянную тахикардию, часто — МА, а при длительном существовании заболевания — сердечную недостаточность с сохраненной функцией ЛЖ;

— увеличение размеров щитовидной железы, в тяжелых случаях она принимает вид зоба в нижней половине шеи;

— офтальмопатию Грейвса — аутоиммунное заболевание, которое часто (но не всегда) сочетается с диффузным токсическим зобом; проявляется экзофтальмом и некоторыми другими нарушениями со стороны глазодвигательных мышц.

Гипертиреоз долго может проявляться только несколькими симптомами (например, снижением массы тела, повышенной раздражительностью и тахикардией), из-за этого его трудно диагностировать на ранних стадиях. Часто о гипертиреозе свидетельствует появление у молодого больного МА. В целом для этого заболевания характерно длительное доброкачественное течение.

Диагноз и методы обследования

Гипертиреоз можно заподозрить на основании жалоб больного (снижение массы тела, раздражительность, сердцебиение, субфебрилитет). Пальпация щитовидной железы дает представление о ее размерах и структуре. Дополнительные данные получают при УЗИ или радиоизотопном сканировании (размеры, наличие узлов, участков сниженного или повышенного накопления рентгенфармпрепарата).

На ЭКГ часто выявляют тахикардию или мерцательную аритмию.

Диагноз подтверждают после исследования концентрации в крови гормонов щитовидной железы, ТТГ, антител к ТТГ, а также биопсии щито-

видной железы, которую выполняют специальной иглой. Для гиперти-реоза характерно увеличение концентрации Т4 и Т3 в крови.

Клинико-фармакологические подходы к выбору лекарственных средств

При гипертиреозе лицам молодого возраста назначают тиреоста-тики, а при частых рецидивах гипертиреоза показана резекция щитовидной железы. Пациентам старше 40 лет назначают радиоактивный йод. Симптоматическая терапия БАБ позволяет уменьшить выраженность явлений, связанных с избыточной симпатической иннервацией и в первую очередь тахикардии и аритмии.

Контроль эффективности лечения тиреотоксикоза и гипертиреоза

Об эффективности лечения можно судить по степени исчезновения симптомов гипертиреоза и нормализации концентрации тирео-идных гормонов в крови.

18.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ СРЕДСТВ

Производные имидазола

Фармакокинетика. При приеме внутрь тиамазол быстро абсорбируется в кишечнике (20-30 мин), его период полувыведения составляет 6 ч; до 70% препарата экскретируется с мочой в метаболизированном виде в течение 48 ч. Один из метаболитов — карбимазол. Необходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а затем ежемесячным контролем количества лейкоцитов в крови. Прием препарата уместно сочетать с назначением БАБ, которые уменьшают выраженность симптомов заболевания. По мере уменьшения симптомов (через 2-3 нед) БАБ постепенно отменяют, а дозу тиамазола также постепенно снижают до поддерживающей. Поддерживающую дозу больному необходимо принимать не менее полутора лет (детям — 2 года). Ранняя отмена препарата на фоне начавшейся ремиссии неизбежно приведет к рецидиву тиреотоксикоза.

Тиамазол, как правило, назначают 1 раз в сутки (возможен и многократный прием препарата), это обусловлено тем, что стабильная концентрация препарата в щитовидной железе сохраняется более суток.

По достижении эутиреоидного состояния (нормализации концентрации ТТГ) назначают заместительную терапию левотироксином натрия, который также принимают на протяжении полутора лет. Длительное одновременное назначение тиамазола и левотироксина натрия известно как схема «блокируй и замещай». Тиамазол в этом случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а левотироксин натрия поддерживает эутиреоидное состояние (при монотерапии тиамазолом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая возможный зобогенный эффект тиамазола. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет около 40%.

Фармакодинамика. Препараты этой группы подавляют синтез тире-оидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу — фермент, принимающий участие в их синтезе. Наиболее распространенные препараты — тиамазол и пропилтиоурацил — подробнее в табл. 18-1.

Таблица 18-1. Тиреостатики

НЛР. Обычно тиамазол переносится хорошо, осложнения возникают редко. К ним относятся: лейкопения, гранулоцитопения, ток-сикоаллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз. Развитие выраженных осложнений требует временной отмены препарата. Тяжелыми, но редкими (<1% случаев) осложнениями приема тионамидов могут быть агранулоци-тоз, васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения. В 1-5% случаев отмечают сыпь, зуд, крапивницу, транзиторную гранулоци-топению, артралгии.

Взаимодействие производных имидазола с другими ЛС. Больным, принимающим тиамазол, противопоказаны ЛС, угнетающие лейко-поэз (сульфаниламиды). Сочетание с БАБ ускоряет сроки наступления ремиссии. БАБ тормозят симпатомиметический эффект избытка тиреоидных гормонов и уменьшают трансформацию Т4 в биологически активный Т3. БАБ противопоказаны при выраженной сердечной недостаточности на фоне тиреотоксикоза.

Радиоактивный йод

131J применяют для лечения тиреотоксикоза более 40 лет. Для обеспечения успеха лечения доза излучения 131J, поглощенного тканью железы, должна составлять 30-40 Гр. Таким образом, больному нужно ввести 131J в сочетании, 2,2-3 МБк 131J на 1 г железы. Для расчета общего количества 131J определяют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч и оценивают массу железы (по таблицам или по данным сцинтиграфии). Необходимое количество препарата 131J обычно составляет 150-270 МБк; всю дозу назначают одномоментно или дробно (2-3 порции через 2-3 сут). Как правило, примерно через 6 мес после приема 131J восстанавливается эутиреоз. У некоторых больных после лечения 131J возникает гипотиреоз, иногда в отдаленные сроки. Таким образом, больные после лечения 131J нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы.

Прием препаратов 131J вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы, что приводит к резкому повышению концентрации Т4 и Т3 и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5-10-е сутки, из-за этого рекомендуют сочетанное применение 131J и тионамидов.

Если тиреотоксикоз рецидивирует, 131J можно назначать повторно, но не более 3 раз.

Из-за канцерогенного эффекта γ-излучения 131J обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.

Йодиды

Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Калия йодид обычно назначают для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе назначают натрия йодид внутривенно.

18.3. ГИПОТИРЕОЗ

Гипотиреоз — клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом в организме гормонов щитовидной железы.

Принято различать первичный, центральный (вторичный) и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тиреоцитов. Причины вторичного гипотиреоза — заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к Т4 и Т3, вызванной генетическими дефектами рецепторов Т4 и Т3.

Симптомокомплекс гипотиреоза

• Слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, нарушение памяти, заторможенность, депрессия, снижение слуха, замедление рефлексов, замедленная речь.

• Брадикардия, снижение сердечного выброса, увеличение размеров сердца.

• Запор, уменьшение потоотделения.

• Сухая, холодная, желтоватая (из-за накопления каротина) кожа, не собирающаяся в складки, выпадение волос.

• Отеки, одутловатость лица, прибавка массы тела.

• У женщин менструации становятся скудными или прекращаются.

• У детей наблюдается задержка роста.

Диагноз и методы обследования

Для диагностики гипотиреоза большое значение имеют симптомы заболевания (мягкие слизистые отеки, холодная кожа, брадикардия, склонность к запору). Для уточнения диагноза проводят пальпацию щитовидной железы (если причиной заболевания стала патология гипофиза; щитовидная железа может оказаться неизмененной), ультразвуковое и радиоизотопное сканирование. Заболевания, вызывающие вторичный гипотиреоз, диагностируют на основании компьютерной томографии головы и других методов исследования головного мозга. Окончательный диагноз позволяют поставить данные исследования свободного Т4 (снижение концентрации) и ТТГ (повышение концентрации) в крови. Дополнительным диагностическим критерием считают определение антитиреоидных антител, что позволяет установить причину гипотиреоза.

Клинико-фармакологические подходы к лечению

гипотиреоза

Для лечения гипотиреоза в качестве заместительной терапии применяют препараты гормонов щитовидной железы естественного и синтетического происхождения.

Дозу тиреоидных гормонов для лечения всегда подбирают индивидуально, под контролем концентрации ТТГ при первичном гипотиреозе и под контролем концентрации свободных фракций Т4 при центральных формах гипотиреоза. Лучше начинать лечение с малых доз левотироксина натрия (25 мкг), постепенно увеличивая дозу до эффективной. Большинству больных для компенсации гипотиреоза требуется 100-200 мкг левотироксина натрия. Некоторым пациентам показано сочетание левотироксина натрия с лиотиронином (Т3).

Контроль эффективности и безопасности лечения

гипотиреоза

Об эффективности лечения свидетельствуют исчезновение симптомов гипотиреоза и достижение нормальной концентрации ТТГ в крови. Из-за того, что передозировка левотироксина натрия может вызывать нежелательный рост симпатической активности, подбор дозы проводят под контролем параметров сердечной деятельности (ЧСС и показателей ритма сердца).

18.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Левотироксин натрия — левовращающая форма тироксина.

Фармакокинетика. Период полувыведения составляет 7 сут. Левотироксин натрия при приеме внутрь начинает действовать через 12 ч, наличие латентного периода объясняется насыщением тироксином белков плазмы крови и тканевых рецепторов. Максимальный эффект препарата наблюдается через 10-15 сут. В этой связи препараты тироксина целесообразно назначать для продолжительного лечения.

Лиотиронин — натриевая соль трийодтиронина.

Фармакокинетика. Начало действия — через 6-8 ч. Период полувыведения — 24 ч. Лиотиронин меньше связывается с белками, чем левотироксин натрия, примерно в 3 раза активнее его при назна-

чении в одинаковых дозах, лучше всасывается (до 95%). Хотя биологический эффект при приеме лиотиронина наступает быстро, он быстрее выводится из организма. Учитывая фармакокинетические особенности препарата, в основном его применяют внутривенно для комбинированного лечения гипотиреоидной (микседематозной) комы.

НЛР. Аллергические реакции на тиреоидин, связанные с наличием йода и белковых примесей; тахикардия и повышение АД при неправильной дозировке препаратов, редко — диспепсические расстройства.

По мнению экспертов ВОЗ, недостаточность йода — самая распространенная причина умственной отсталости у детей, которую легко предупредить. По данным исследований, проведенных Эндокринологическим научным центром РАМН совместно с ВОЗ, ЮНИСЕФ и Международным советом по контролю за йоддефи-цитными заболеваниями, распространенность эндемического зоба у детей и подростков в центральной части РФ составляет 15-25%, а по отдельным регионам достигает 40%. Таким образом, важным направлением профилактики заболеваний щитовидной железы в нашей стране должно стать применение йода в виде отдельных препаратов и пищевых добавок.