Тестостерон в лечении рака молочной железы
Лечение рака >> Книги по онкологии >>
Ю. В. Петров, «Рак молочной железы»
Изд-во «Медицина», Ленинград, 1964 г.
OCR Wincancer.Ru
Приведено с некоторыми сокращениями
Твердо установленная зависимость течения многих раков молочной железы от гормональных влияний является основанием для использования их с лечебной целью. Предложенные способы воздействия могут быть сгруппированы следующим образом:
I. Прямые воздействия на эндокринные железы больной женщины с целью подавления их секреторной функции: а) на яичник — путем овариоэктомии или иррадиации лучами Рентгена; б) на надпочечник или точнее на адреналовую систему, продуцирующую также эстрогены и частично компенсирующую утраченную функцию яичников, путем адреналэктомии; в) на гипофиз, как на регулирующий центр обмена гормонов, путем хирургического его удаления (гипофизэктомия), путем разрушения внутритканевым введением радиоактивных препаратов (р-лучами) или путем наружного облучения.
II. Косвенные воздействия на секреторную функцию эндокринных желез путем введения синтетических гормональных препаратов. Последние методы являются гормонотерапией в узком и более правильном значении этого термина. В настоящее время при раке молочной железы употребляют 3 группы гормонов: апдрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женские половые гормоны), кортикостероиды (гормоны надпочечника).
Вопросы овариоэктомии, адреналэктомии, гипофизэктомии и радиохирургического разрушения гипофиза мы рассматривали в гл. VIII, а облучение яичников — в гл. IX, поэтому здесь не будем к ним возвращаться.
Апдрогены. Введение андрогенов получило широкое распространение начиная с 1939 г., когда Бутенандт синтезировал тестостерон. В результате применения тестостерона при метастазах рака молочной железы у части больных наступало выраженное субъективное и объективное улучшение. Так, А. А. Лемберг с соавторами (1951) наблюдал благоприятное действие у 13 из 15 больных; Л. Д. Подляшук и М. М. Нивинская (1951) — у 72 из 99; 3. М. Динерштейн и соавторы (1953) — у 22 из 28; Т. Г. Лариощенко (1953) — у 73 из 119; В. Э. Пампэ (1953) — у 4 из 18 больных.
В первом нашем сообщении (Ю. В. Петров и Н. Г. Позоева, 1954) мы отметили полезное действие тестостерона у 27 из 70 больных; во втором сообщении (Ю. В. Петров, 1955) — у 31 из 81 больного, т. е. в 38,2% случаев.
Не касаясь большого числа других работ о применении андрогенов, приведем только сборные данные специального американского комитета по изучению гормонотерапии (JAMA, 1960. 172, 12, 1271 — 1283). Из представленных в комитет 1983 наблюдений они отобрали и проанализировали 580. Регресс опухолевых очагов установлен в 21,4% случаев. Продолжительность жизни больных от начала гормонотерапии до их гибели равнялась 19,1 ± 2,2 месяца в группе с выраженной регрессией опухолевых узлов и 9,7 ± 8,4 месяца (т. е. почти на 1 год меньше) в группе, не получившей улучшения от введения андрогенов. Андрогены могут оказать лечебное действие у больных во всех возрастных группах, однако обычно оно проявляется значительно слабее у женщин старше 55—60 лет, т. е. находящихся в менопаузе.
Судя по данным литературы и нашим личным наблюдениям, эффективность тестостерона более выражена при метастазах в кости, развившихся через несколько лет после мастэктомий (Ю. В. Петров и Н. Г. Позоева, 1954; В. М. Дильмэн, 1961). Слабее влияние тестостерона при метастазах в мягких тканях грудной стенки и лимфоузлах. Так, значительное рассасывание мелких рецидивных узелков в коже и подкожной клетчатке грудной стенки мы установили у 5 больных (Ю. В. Петров 1955).
При поражении легких и печени полезного действия тестостерона нам наблюдать не приходилось. При неоперабильных формах рака молочной железы уменьшение первичной опухоли мы отметили только у 1 из 21 больной.
Таким образом, основное действие тестостерона сказывается в улучшении общего состояния больных, ослаблении болей, некотором регрессе метастатических узлов и в замедлении развития заболевания. Случаи полного исчезновения опухоли под действием тестостерона нам неизвестны, поэтому введение андрогенов следует рассматривать как вспомогательный способ, дополняющий уже проведенное радикальное лечение.
В настоящее время выпускается большое количество андрогенных препаратов: аговирин, андронат, гомостерон, перандрен, тестовирон и т. п. В СССР наибольшее распространение получил тестостерон-пропионат в ампулах, содержащих 1 и 5%-ный раствор в растительном масле, для внутримышечных инъекций и метилтестостерон в таблетках (по 0,005 г) для приема через рот.
Исходя из результатов клинических наблюдений, тестостерон-пропионат вводят в дозе 50 или 100 мг (1—2 мл 5%-ного масляного раствора) внутримышечно через день. Курс лечения продолжают не менее 3—4 месяцев, когда суммарная доза препарата достигнет 3000—4000 мг. Только по истечении этого срока может быть выяснена эффективность андрогенотерапии. Если состояние больной улучшится, то введение тестостерона следует продолжать до конца ее жизни или до того периода, когда появятся признаки ухудшения болезни, свидетельствующие о прекращении лечебного действия андрогенов (В. М. Дильман, 1961). Рекомендуют не обрывать лечения сразу, а после основного курса перейти на поддерживающий курс, постепенно увеличивая промежутки между инъекциями.
Метилтестостерон принимают через рот по 2 таблетки 3—4 раза в день. Таблетки кладут под язык и сосут до полного растворения и всасывания слизистой оболочкой ротовой полости.
К сожалению, до сих пор не найдено четких тестов для определения оптимальных доз андрогснов и контроля за их действием, аналогичных, например, определению содержания глюкозы в крови для расчета доз инсулина. Некоторые авторы рекомендуют систематически исследовать обмен кальция, определяя его содержание в крови и моче, и прекращать введение тестостерона при наступлении гиперкальциемии (свыше 14—15 мг%). Полезными могут оказаться цитологические исследования мазков из влагалища.
Весьма перспективными нам кажутся физико-химические способы определения в моче количества эстрогенов и 17-кетостероидов. Однако эти исследования еще очень сложны, трудоемки и потому не нашли широкого применения.
Перед началом андрогенотерапии рекомендуют произвести овариоэктомию или лучевую кастрацию у молодых женщин, еще не достигших периода менопаузы. Явления маскулинизации (см. гл. XV) ограничивают применение андрогенов и побуждают искать новые препараты, не обладающие таким побочным действием. Согласно наблюдению Кеннеди (Kennedy, 1955), станолон обладает менее выраженным вирилизирующим действием, сохраняя терапевтическую активность.
Эстрогены. Как это ни парадоксально на первый взгляд, но эстрогены, стимулирующие в эксперименте рост опухолей молочной железы, приносят пользу и при раке этого органа. Их действие связывают с подавлением фолликулостимулирующей функции гипофиза. Раньше эстрогены применяли у женщин, находящихся в глубокой менопаузе (т. е. примерно старше 60 лет). За последние годы эстрогены применяют и у молодых женщин после овариоэктомии и подавления функции адреналовой системы при помощи кортикостероидов (О. В. Святухина, 1959).
Разработанная в Институте экспериментальной и клинической онкологии методика заключается в ежедневном внутримышечном введении 80—100 мг синэстрола (в 2%-ном масляном растворе). Через 3—4 недели в подкожную клетчатку живота имплантируют пилюлю, содержащую до 5 г синэстрола для длительного непрерывного действия его, а инъекции прекращают. Одновременно с синэстролом вводят внутримышечно 100—200 мг кортизона. Затем дозы его постепенно снижают. Из 42 больных, леченных по такой методике, О. В. Святухина (1959) наблюдала выраженное улучшение у 20.
По сборным данным американского специального комитета (JAMA, 1960, 172, 12, 1271), регресс опухолевых узлов установлен в 36,8% из 364 отобранных для анализа наблюдений. У женщин, находящихся более 5 лет в менопаузе, эффективность эстрогенов заметно превышала результаты андрогепотерапии. Продолжительность жизни больных от начала эстрогенотерапии составляла 27,3±18,2 месяца в группе, положительно реагировавшей па лечение и 10,44 ± 10,8 месяца у больных, не чувствительных к препарату.
Из зарубежных препаратов синонимами синэстрола являются: эстрен, эстропал, гексострол, гормоноэстрол, новострол и др. В СССР употребляется еще диэтилстильбэстрол в 3%-ном масляном растворе для инъекций или и таблетках по 0,001 для приема через рот. Обычные дозы: синэстрол — 60—120 мг (3—6 мл 2%-ного раствора внутримышечно), диэтилстильбэстрол — 15 мг (0,5 мл 3%-ного раствора), этинил-эстрадиол — 3 мг в день (3 мл 0,1%-ного раствора).
Кортикостероиды. С целью подавления секреции эстрогенов железами адреналовой системы (надпочечниками) предложено вводить кортизон. По мнению некоторых авторов, кортизонотерапия по своей эффективности может заменить адреналэктомию. Г. Колодзейская (1959) сообщила, что из 28 леченных ею больных улучшение наблюдалось в 35% случаев. Из препаратов этой группы наиболее часто употребляют: кортизон (в таблетках по 0,025), гидрокортизон, гидрокортизон-ацетат (в стерильных растворах и таблетках), преднизолон (в таблетках по 0,001 и 0,0025).
В. М. Дильман (1961) рекомендовал после овариоэктомии начинать лечение с ударной дозы — по 200 мг кортизон-ацетата ежедневно в течение 3—4 дней, а затем постепенно снижать дозу до 50 мг в день (по 12,1 мг 4 раза внутримышечно).
Заканчивая эту главу, следует сказать, что в комплексном лечении первичного рака молочной железы методы гормонотерапии играют вспомогательную и дополнительную роль. Использование их не должно задерживать проведение радикальной ампутации молочной железы в ранних стадиях болезни и своевременное включение лучевых способов, уже достаточно доказавших свою эффективность.
Разработка методов гормонотерапии интенсивно продолжается в настоящее время, и, в частности, изучаются возможности совместного применения гормональных и химиотерапевтических препаратов (типа тиоТЭФа, циклофосфана и др.). Имеются основания ожидать дальнейших успехов в этом направлении.
См. далее: Глава XI. Химиотерапия >>
Питание при раке
Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака?
Узнать подробности >>
Фитотерапия в онкологии
Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике.
Узнать подробности >>
Наследственность и рак
Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству?
Узнать подробности >>
Рак при беременности
Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью.
Узнать подробности >>
Беременность после рака
Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака?
Узнать подробности >>
Профилактика рака
Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака?
Узнать подробности >>
Паллиативное лечение рака
Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему?
Узнать подробности >>
Новые методы лечения рака
Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться!
Узнать подробности >>
Статистика онкозаболеваний
Статистика заболеваемости раком, к сожалению, неутешительна: наблюдается рост числа заболевших, при этом болезнь «молодеет».
Узнать подробности >>
О «народной» медицине
Иногда «народными» методами удается победить рак, но тех, кто уповал только на них и в итоге покинул этот мир раньше времени — намного больше.
Узнать подробности >>
Как бороться с раком?
Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни?
Узнать подробности >>
Как помочь близким?
Как помочь близкому человеку жить с диагнозом «рак»? Нужна ли «ложь во спасение»? Как вести себя, чтобы близкие люди меньше страдали?
Узнать подробности >>
Стресс и рак
Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это?
Узнать подробности >>
Борьба с кахексией
Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой?
Узнать подробности >>
Уход за лежачими больными
Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать.
Узнать подробности >>
Источник
В последнее время в схемы терапии женщин в постменопаузе входит тестостерон. Каково его влияние на риск рака молочной железы по аналогии с эстроген-гестагенными препаратами?
В некоторых исследованиях было показано возрастание риска рака молочной железы на фоне терапии эстроген-гестагенными препаратами. Специалисты отделения акушерства и гинекологии Khon Kaen University в Тайланде провели анализ литературных данных по изучению роли тестостерона в развитии рака молочной железы. По их данным, в экспериментальных исследованиях тестостерон оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие посредством андрогеновых рецепторов, несмотря на способность андрогенов ароматизироваться в эстрогены.
В исследованиях на животных было показано, что тестостерон служит естественным эндогенным протектором молочной железы, снижает митогенные и канцерогенные эффекты эстрогенов в эпителии молочной железы. У женщин в пременопаузе высокий тестостерон не повышает риск рака молочной железы.
Также у женщин с синдромом поликистозных яичников с хронической гиперандрогенией не повышен риск рака молочной железы. В то же время у женщин в постменопаузе на фоне сниженного уровня эстрогенов и высокой ароматазной активности жировой ткани высокие уровни тестостерона могут увеличивать онкологический риск. Таким образом, согласно имеющимся данным, добавление тестостерона к эстроген-гестагенным режимам может усиливать стимулирующий эффект гормонов на молочную железу.
Однако и монотерапия тестостероном не может рекомендоваться женщинам с дефицитом эстрогенов ввиду возможности ароматизации в эстрогены.
Р
Источник
Rapid response of breast cancer to neoadjuvant intramammary testosterone-anastrozole therapy: neoadjuvant hormone therapy in breast cancer
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033664/
Экспериментальные и клинические данные подтверждают тормозящее действие тестостерона на ткани молочной железы и рак молочной железы. Однако тестостерон ароматизируется эстрадиолом, что оказывает противоположное воздействие. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить влияние тестостерона в сочетании с ингибитором ароматазы анастрозола на положительный гормональный рецептор, проникающую проточную карциному в неоадъювантной обстановке.
Чтобы определить клинический ответ, мы получили серийные ультразвуковые измерения и маммограммы до и после терапии. Три комбинированных имплантата, каждая из которых содержала 60 мг тестостерона и 4 мг анастрозола, были размещены спереди, выше и ниже 2,4-см опухоли в левой груди. Три дополнительных имплантата тестостерона-анастрозола снова помещались через перистому через 48 дней.
К 46-му дню количество опухолей в семь раз уменьшалось, измерялось на УЗИ. На 13-й неделе мы зафиксировали 12-кратное уменьшение объема опухоли, что продемонстрировало быстрый логарифмический ответ на терапию имплантом интрамаммарного тестостерона-анастрозола, приравниваясь к ежедневной частоте ответа 2,78% и периоду полувыведения опухоли 23 дня. Терапевтические системные уровни тестостерона были достигнуты без повышения эстрадиола, что еще раз продемонстрировало эффективность анастрозола в сочетании с тестостероном.
Эта новая терапия, полученная в неоадъювантной обстановке, имеет потенциал для выявления ранних ответчиков и оценки эффективности терапии in vivo. Это может оказаться новым подходом к местным и системным методам лечения рака молочной железы в подгруппах пациентов. Кроме того, он может быть использован для уменьшения объема опухоли, что позволяет уменьшить хирургическое вмешательство и улучшить результаты косметических онкопластов.
Биологический эффект тестостерона на рецептор андрогенов (АР) предотвращает пролиферацию ткани молочной железы и препятствует росту клеток рака молочной железы.1-4 С 1940-х годов имплантаты тестостерона и тестостерона таблеток использовались для лечения расширенного рака молочной железы, а также менопаузальные симптомы у выживших рака молочной железы.5,6 Однако в опухолях рака молочной железы как злокачественные эпителиальные клетки, так и окружающие фибробласты сверхэкспрессируют ароматазу, увеличивая местное производство эстрогенов, что впоследствии стимулирует рост раковых клеток.7,8
Ранее мы продемонстрировали, что два подкожных имплантата 6.4 × 3.1 мм, каждый из которых содержит 4 мг анастрозола в сочетании с 60 мг тестостерона, смогли обеспечить терапевтические уровни тестостерона без повышения уровня эстрадиола (E2) у выживших после рака молочной железы.9 Мы также зафиксировали как безопасность, так и эффективность этой комбинированной терапии у выживших после рака молочной железы и у женщин без рака молочной железы, включая снижение заболеваемости раком молочной железы.9-11
Эта комбинированная терапия имплантатом тестостерона-анастрозола (T + A), поставляемая локально (внутримаммарная / перитуморально) в неоадъювантной обстановке, имеет несколько теоретических преимуществ, включая более высокие дозы как тестостерона, так и анастрозола ингибитора ароматазы, доставляемого непосредственно в опухоль. С увеличением денежных ограничений при финансировании крупных исследований неоадъювантная / досудебная система, вероятно, станет все более полезной при оценке клинического ответа на новые методы лечения.12.
Пациентка — 90-летняя женщина G2P2 с историей менархе в возрасте 14 лет, естественная менопауза в возрасте 43 лет и семейная история рака молочной железы (бабушка). У нее было обнаружено подозрительное поражение левой груди при компьютерной томографии сундука, которая была заказана после падения.
Последующая маммограмма 7 декабря 2012 года показала скрытую массу размером 2,4 см в задней центральной левой груди, что согласуется с результатами КТ. Ультразвук (США) левой груди выявил подозрительную массу 2,4 × 2,3 × 1,7 см (т. Е. Объем опухоли 5,12 см3) в положении 3-часового подъярячника. Проводилась биопсия с использованием сердечно-сосудистой системы, которая выявляла проницательную проточную карциному 2-го уровня (рецептор эстрогена [ER] -положительный, рецептор прогестерона [PR] -положительный, AR-позитивный и HER2-отрицательный).
Онкологическая консультация рекомендовала ежедневно 20 мг тамоксифена. Пациент отказался от хирургического вмешательства, но выполнил терапию тамоксифеном с декабря 2012 года по март 2013 года.
Она была замечена и оценена в клинике Тысячелетия 1 марта 2013 года. Пациент был внимателен и ориентирован и здоров, без истории диабета или сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинская история была значительной для депрессии, умеренно повышенного кровяного давления, постгерпетического болевого синдрома и повышенных уровней липидов. Небольшое утолщение в левой груди в положении «3 часа» на ареолярной границе, простирающейся под комплекс сосок-ареола. Не было ощутимой подмышечной аденопатии и изменений кожи или сосков. Первоначальный список лекарств был обширным и включал дулоксетин HCl, лизиноприл, аторвастатин, омепразол, темазапам, аспирин, прегабалин, тамоксифен и добавки.
США, выполненные в офисе, подтвердили наличие левого подъяречного веса в 2,3 см, неизмененного по сравнению с предыдущими США 7 декабря 2012 года.
Была получена письменная форма информированного согласия, и пациент согласился на внутримышечное размещение имплантатов T + A. Кроме того, пациент был проинформирован о том, что комбинация имплантата T + A была назначена врачом с целью, для которой она не была специально одобрена (т. Е. Использование без метки).
Через 5-миллиметровый боковой разрез три смешанные гранулы в количестве 60 мг Т + 4 мг А были имплантированы в ткань молочной железы, окружающую опухоль, приблизительно на 1 см выше, чем на 1 см ниже, и перед субреполярной опухолью через одноразовый троакар (рис. 1). Тамоксифен был прекращен.
Три имплантата тестостерона-анастрозола были вставлены внутримышечно / перитуморально на 1 см выше, на 1 см ниже и впереди подреполярной карциномы через боковой 5-миллиметровый разрез.
Последующее обследование левой груди через 2 недели после интрамаммарной имплантации Т + А показало заметное снижение размера опухоли при физическом осмотре и в офисе США. Периареолярное «утолщение» уже не ощутимо. К 4-й неделе пациентка (ранее не зарегистрированная) левая боль в груди уменьшилась.
16 апреля 2013 года, через 46 дней после интрамаммарной терапии T + A, последующая маммограмма левой молочной железы и США, проведенная в оригинальном центре обработки изображений одним и тем же радиологом, показала значительное уменьшение размера опухолевой массы. В США опухоль измеряется 1,6 × 1,1 × 0,8 см, с объемом опухоли 0,74 см3, что указывает на семикратное уменьшение объема опухоли по сравнению с 5,12 мл 7 декабря 2012 года.
Три дополнительных имплантата (т. Е. Общая доза 180 мг Т + 12 мг А) снова помещались перитуморально в левую грудь 18 апреля 2013 года.
Последующая маммограмма (рис.2) и США (рис.3) на 13-й неделе, снова проведенная на том же объекте радиологии, показала, что размер карциномы продолжал снижаться, измеряя 1,5 × 0,8 × 0,6 см в США, с объемом опухоли 0,42 см3. Это 12-кратное уменьшение объема опухоли от первоначального измерения приравнивается к уменьшению на 2,78% в день (после терапии) и полуживу в течение 23 дней. Логарифмический ответ рака на терапию T + A подтверждается значением R2, превышающим 0,99 (фиг.4).
Левая грудная маммограмма: медиолатеральный косой (MLO) вид на 7 декабря 2012 года (вверху слева); Взгляд MLO 31 мая 2013 года (вверху справа); краниокаудальный (CC) вид 7 декабря 2012 года (внизу слева); CC вид 31 мая 2013 года (внизу справа). Существовало значительное снижение размера доказанной биопсии злокачественности через 13 недель после терапии имплантатом тестостерона-анастрозола.
Левая грудная субвареальная биопсия — доказанная злокачественность. Исходное ультразвуковое исследование, проведенное 7 декабря 2012 года (вверху), по сравнению с последующим ультразвуком, проведенное 31 мая 2013 года (внизу), демонстрирует значительное уменьшение размера опухоли через 13 недель после терапии имплантатом тестостерона-анастрозола (T + A). Исходный размер опухоли был подтвержден на офисном УЗИ до терапии 1 марта 2013 года (изображение не показано).
Логарифмическое снижение объема опухоли (см3), измеренное ультразвуком (R2> 0,99).
Кроме того, многие из симптомов пациента, включая потерю памяти, физическую усталость, недержание мочи, нарушение сна, депрессию и боль, улучшаются при терапии тестостероном. Адекватные уровни тестостерона в сыворотке без повышения E2 были подтверждены на вставке 7-го дня (тестостерон, 473 нг / дл, E2
Последующее наблюдение за США и маммограмма запланированы на сентябрь 2013 года, через 6 месяцев после первоначальной интрамаммарной инъекции таблеток T + A. Если присутствует остаточная масса, проводится биопсия ядра с использованием США для повторной оценки характеристик опухоли и статуса рецептора гормонов. Пациент будет продолжен при внутримаксимальной терапии (180 мг Т + 12 мг А) в течение как минимум 1 года после полного клинического ответа. Затем она продолжит лечение терапией имплантатом T + A, возможно, на альтернативных сайтах для вставки.
Хотя в период с декабря 2012 года по март 2013 года практически не было ответа на пероральную терапию тамоксифеном (о чем свидетельствуют измерения опухоли в офисе США), наш пациент проявил быстрый клинический ответ на терапию интрамаммарного Т + А на 46 дней, продолжая неделю 13. Это было особенно очевидно, когда мы сравнивали объемные объемы опухолей со временем, рассчитанные с использованием формулы эллипсоида, a, которая, как было показано, превосходит использование только самого большого (опухолевого) диаметра.12
Эта инновационная фармакологическая комбинация (T + A), уникальный метод доставки (имплантат с пролонгированным высвобождением) и уникальное место доставки (внутримышечное и перитуморально) в неоадъювантной обстановке имеет много потенциальных преимуществ как для исследований, так и для местной и системной терапии рака молочной железы ,
Комбинация тестостерона, поставляемого одновременно с анастрозолом, позволяет благотворно воздействовать на тестостерон на AR и одновременно предотвращает ароматизацию E2. Тестостерон полезен для иммунной функции и лечит многие системные симптомы, неблагоприятные последствия терапии рака и самого рака молочной железы.1-4,9,13,14 Комбинированный имплантат с замедленным высвобождением обеспечивает непрерывную одновременную доставку и абсорбцию обоих активных ингредиентов локально на месте опухоли, поддерживая неизменные терапевтические системные уровни тестостерона без повышения E2. Ранее мы опубликовали данные о безопасности и эффективности этих доз тестостерона и показали, что фармакологические дозы тестостерона, о чем свидетельствуют уровни сыворотки, в несколько раз превышающие эндогенные уровни, измеренные на 4-й неделе (299,36 ± 107,34 нг / дл) и до реимплантации (171,43 ± 73,01 нг / дл) — обеспечивают физиологический (терапевтический) эффект и не связаны с неблагоприятными событиями.15 Единственный ожидаемый андрогенный побочный эффект у наших пациентов был незначительным увеличением волос на лице. Безопасность 180-мг тестостерона-имплантата также подтверждена в исторических исследованиях, где обычно назначались дозы от 150 до 225 мг, а дозы до 800-1800 мг были безопасно использованы в долгосрочной перспективе для лечения метастатического рака молочной железы, к-мужским трансгендерным пациентам.5,6,15,16 Напротив, имеется недостаточная информация для подтверждения того, что диапазон сыворотки от эндогенного производства следует экстраполировать на экзогенную терапию или использовать для определения дозы имплантата вместо «клинической эффективности» и «клинической эффективности», побочные эффекты ». В дополнение к тестостерону предшественники андрогенов дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) и андростендиона, обнаруженные в гораздо больших концентрациях (в 103 раза), чем тестостерон, также снижаются с возрастом. Мы обнаружили, что более высокие уровни тестостерона в сыворотке (поставляемые имплантатом) необходимы для обеспечения адекватного количества тестостерона в АР, заменяя не только тестостерон, но также значительный вклад DHEAS и андростендиона в биодоступный тестостерон.15
В отличие от пероральных препаратов, соблюдение пациентом не является проблемой с имплантированными гранулами. Кроме того, имплантат обеспечивает более низкое, более эффективное и эффективное дозирование анастрозола. Подкожная доставка предотвращает желудочно-кишечный тракт и последующие желудочно-кишечные побочные эффекты, включая тошноту, рвоту и боль. Эффект первого прохода не оказывает отрицательного влияния на печень или факторы свертывания крови.
Интрамаммарная локация особенно уникальна тем, что позволяет осуществлять дифференциальное дозирование. Высокие дозы как тестостерона, так и анастрозола доставляются локально, непосредственно нацеливаясь на опухоль, тогда как достигают более низких терапевтических системных уровней. Это прямо контрастирует с неоадъювантной терапией другими методами доставки, включая оральную или внутривенную, где более высокие системные уровни необходимы для доставки адекватного дозирования на ткань молочной железы / опухоли, что приводит к большему системному побочному эффекту и токсичности и менее эффективной местной терапии.
Неоадъювантная / пресургическая установка также позволяет идентифицировать ответчиков (против нереспондентов) и ранней оценки и документации эффективности терапии.17,18 Кроме того, при более крупных опухолях эта терапия может обеспечить хирургическое вмешательство с сохранением груди с улучшенными онкопластическими косметическими результатами ,
Этот пациент и несколько других, которые ответили на терапию T + A, были AR-положительными, в соответствии с эффектом тестостерона на AR.1-4. Интересно, что 81-летний пациент с клинической стадией 2, ER-позитивный, PR- положительная, AR-положительная опухоль, впоследствии обработанная внутримышечной терапией T + A, также реагирует, хотя и с более низкой скоростью (1,87% в день, период полувыведения 37 дней) с логарифмическим снижением объема опухоли (R2 = 0,96 ). Кроме того, ее пальпируемая аденопатия также реагирует на терапию.
В будущем было бы интересно контролировать ответ на терапию T + A среди пациентов с «тройной отрицательной» (ER-негативными, PR-негативными и HER2-негативными), которые могут быть AR-положительными. Противопоказания к этой терапии не были признаны; однако следует проявлять осторожность в ER-негативных, HER2-положительных пациентах; одно исследование показало, что позитивность AR была «ассоциирована» с более низким прогнозом.19 Хотя AR-негативная опухоль также не может реагировать на эту терапию, пациенты могут по-прежнему пользоваться анаболическими эффектами тестостерона на плотность костной ткани, а также иммуностимулирующими, — воспалительные и обезболивающие свойства. В отличие от более высоких доз пероральных ингибиторов ароматазы, которые могут во второй раз увеличить гонадотропин-высвобождающий гормон и впоследствии стимулировать яичников для воспроизведения эстрогенов, малый доза парентерального анастрозола в сочетании с тестостероном также может оказаться подходящим для пациентов с предклимактерическим гормоном-рецептором. Однако до тех пор, пока не будут проведены дальнейшие исследования, более ранние пациенты в постменопаузе с гормоноположительными опухолями считаются наиболее подходящими кандидатами для этого нового лечения.
Комбинированный имплантат также экономически эффективен, обеспечивая 2 — 3 месяца терапии одной, минимально инвазивной, 2-минутной процедурой по цене приблизительно от US $ 2,00 до US $ 3,00 в день. В будущем эта терапия может использоваться в сочетании с другими эндокринными терапиями (такими как тамоксифен) или ингибиторами сульфатазы, которые предотвращают гидролиз эстронсульфата и DHEAS, оба из которых могут быть уменьшены до стероидов с эстрогенными свойствами в среде с низким содержанием эстрогенов +0,20
Мы показали, что эта комбинированная терапия Т + А хорошо переносилась этим 90-летним пациентом и эффективно лечила ее АР-положительный рак молочной железы. Неоадъювантная эндокринная терапия для 2-го класса, гормональный рецептор-положительный рак молочной железы с использованием внутримаммарной терапии Т + А приводила к быстрому клиническому ответу (т. Е. К 12-кратному снижению объема опухоли в течение 3 мес).
Вариант неоадъювантного исследования позволяет наблюдать и документировать клинический отклик и, при наличии хирургического удаления, биологии опухолевого ответа. Кроме того, эта терапия может позволить меньше хирургических операций и улучшить результаты онкопластики. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли Т + А с замедленным высвобождением как в профилактике, так и в лечении рака молочной железы. В будущем эта комбинация может обладать потенциалом как для системной, так и для местной терапии рака молочной железы в подгруппах пациентов, возможно, устраняя хирургическую операцию, лучевую терапию и побочные эффекты перорального приема.
Формула aElipsoid: 4 / 3π (a / 2 × b / 2 × c / 2).
bLogarithmic уравнение полураспада: x = log (0.5) / log (1 — 0.0278).
Финансирование / поддержка: нет.
Раскрытие финансовой информации / конфликты интересов: не сообщается.
Источник
