Таргетная терапия при лечении рака молочной железы
Таргетная терапия при раке молочной железы предполагает использование препаратов с анти-HER2-агентамитами, анти-PARP-агентами или антиангиогенами. Такие средства наносят точечные удары только по опухолям, не затрагивая при этом здоровые. Именно поэтому лечение этими лекарствами легче переносится, чем использование лучевой или химиотерапии. Но самый главный плюс – эффективность. Периоды ремиссии – в 3–4 раза дольше, чем после использования стандартных методов лечения РМЖ.
Принципы методики
Раковые клетки обладают специфичными рецепторами, сигнал от которых стимулирует выработку нужных для роста опухоли химических веществ. Чем активнее работает эта рецепторная система, тем успешнее раковые образования будет обходить иммунную защиту человека и быстрее начнут метастазировать.
Злокачественные клетки, образующиеся в молочной железе, имеют три рецепторные системы: HER-2/neu (erbB2), VEGF или ER. В зависимости от того, какой вид преобладает в злокачественных опухолях, формируется один из трех типов рака груди – эстрогензависимый, прогестеронзависимый или херегулиновый (неврегулиновый). Последняя разновидность является самой агрессивной (то есть патологически экспрессированной, быстро растущей).
В здоровых клеточных структурах перечисленные выше системы отсутствуют, поэтому препараты, блокирующие работу раковых рецепторов, способны остановить развитие опухоли. На этом и основано действие препаратов, используемых в таргетной терапии (ее еще называют «прицельной» или «целевой»).
Виды таргетных агентов
Препараты, блокирующие работу рецепторов раковых клеток в молочной железе, бывают трех видов. Классификация зависит от типа таргетных агентов – то есть веществ, действующих избирательно на конкретный тип рака груди:
- Анти-HER2-препараты – работают за счет моноклональных антител, подавляющих экспрессию эпидермального рецептора раковых клеток HER-2/neu (erbB2).
- Антиангиогены – в основе IgG1-антитела, влияющие на эндотелиальный фактор роста рака (VEGF) и действующие как блокатор эстрогеновых рецепторов (ER).
- PARP-ингибиторы – вызывают блокировку выработки поли(ADP-рибоза)полимеразы, что не только останавливает рост опухоли, но и приводит к гибели раковых клеток.
Правильная маркировка раковых клеток – важное условие. Если будет неправильно определен тип рака груди и подобрана неподходящая терапия, то эффективность такого лечения будет нулевой. К тому же необходимо учитывать, что таргетная химиотерапия анти-HER2-препаратами и антиангиогенами не уничтожает новообразования, а только останавливает рост, поэтому зачастую применяется вместе с операционным лечением и/или традиционной химиотерапией.
Преимущества таргетной терапии
Использование препаратов целесообразно и на начальных, и на последних стадиях рака. Например, таргетная терапия позволяет замедлить рост опухолей в молочных железах с метастазами и продлить жизнь пациентки на 10–12 месяцев больше, чем после традиционной химио- и лучевой терапии. Другие преимущества:
- Побочные эффекты менее мучительные, чем при использовании других методов лечения рака молочной железы.
- Возможно применение при противопоказаниях к химиотерапии, лучевой терапии, операции.
- Наименьший процент рецидирования при прохождении регулярных курсов (повторять их надо 10–12 раз в год в зависимости от применяемого препарата).
Основной минус в том, что применяемые в таргетной терапии препараты не включены в льготную программу лечения, заплатить за средства придется немалую сумму. Покупка лекарств на год обойдется минимум в 850 тыс. рублей.
Анти-HER2-терапия
Используются эти таргетные препараты при раке молочной железы HER-2-позитивного типа. При таком виде онкологии в процессе иммуногистохимического исследования (ИГХ) в раковых клетках обнаруживается повышенная концентрация рецепторов эпидермального фактора (он имеет код HER-2/neu или erbB2).
Остановить рост злокачественных новообразований позволяют Pertuzumabum, Trastuzumab или Bevacizumab – моноклональные антитела, останавливающие рост раковых клеток. Они присутствуют в составе таких препаратов, как Герцептин, Пертузумаб, Trastuzumab-DM1, Авастин. Эти средства применяются в одиночку при первой стадии заболевания. При 2–4-й стадиях анти-HER2-терапию сочетают с химиотерапией антрациклинами, таксанами, винорельбином или гемцитабином.
Герцептин
Выпускается в виде раствора, в одной ампуле – 440 мг трастузумаба. В качестве вспомогательных компонентов в составе выступают L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α-трегалоза и полисорбат. Вводится Герцептин внутривенно через капельницы. Дозировка определяется весом пациентки: 8 мг/кг в 1-й день, затем по 6 мг/кг раз в 20 суток.
По результатам клинических исследований применение Герцептина вместе с химиотерапевтическими средствами увеличивает выживаемость пациенток с раком молочной железы на 78 % при 1–2-й стадиях рака, на 33 % – при 3–4-й стадиях. Из минусов таргетного препарата стоит отметить возможную выработку антител по отношении к трастузумабу (когда иммунная защита нейтрализует препарат до того, как он успевает подействовать на раковые клетки). Случаев аллергии на Герцептин не зафиксировано. Цена за один флакон – от 70 000 руб. (на один год необходимо 20–25 шт.).
Пертузумаб
Немецкое средство прошло клинические испытания, получило все необходимые сертификаты и начало продаваться с июня 2017 года. Действующее вещество аналогично названию препарата – Pertuzumabum. Его содержание в одном флаконе раствора – 420 мг. Вводится это таргетное лекарство внутривенно через капельницы.
Как и в случае с Герцептином, средство может быть «аннулировано» иммунными антителами (имунногенность наблюдается примерно в каждом 6-м случае из 100). Случаи аллергии на средство исключены. Побочные реакции схожи с традиционной химиотерапией, но менее выраженные – возможны анемия, нейропатия, общая слабость, ухудшение пищеварительной функции, бессонница.
Выпускается Пертузумаб во флаконах по 30 мл. Первичная доза активного вещества составляет 840 мг. Далее раз в 3 недели вводится 420 мг. После перехода в стадию ремиссии пациентка переводится на поддерживающий курс (2–4 раза в год). Цена за упаковку из 14 флаконов – от 186500 руб.
Trastuzumab-DM1
Препарат Трастузумаб Эмтанзин (T-DM1) рекомендован для использования в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы. Представляет собой синтез Трастузумаба с химиопрепаратом Цитотоксином. Стандартная дозировка лекарства – 3,6 мг/кг. Капельницу надо ставить каждые три недели.
Согласно последнему клиническому исследованию (проводилось под управлением профессора Кимберли Блэквел из Медицинского университета Северной Каролины, США), препарат позволяет остановить разрастание 3–4-й стадий рака. В 84 % случаев обеспечивается продление жизни на 10–12 месяцев, в 65% пациентки с последней стадией рака прожили более 1,5 года (тогда как у химиопрепаратов вроде Лапатиниба этот показатель составляет всего 31%).
Из минусов – средство достаточно токсичное. Побочные эффекты сравнимы с обычной химиотерапией. Еще один существенный недостаток – высокая цена. Одна ампула препарата стоит примерно 120 000 руб. (на год нужно минимум 23 флакона).
Авастин
Основное показание – рецидивирующий или метастатический рак молочной железы HER-2-позитивного типа. Главное действующее вещество в составе – бевацизумаб (Bevacizumab). Применяется в комбинации с Иринотеканом, Фторурацилом и Лейковорином. Такое сочетание позволяет продлить жизнь пациенток с последними стадиями онкологии на 10–13 месяцев (тогда как только одна химиотерапия дает результат в 3 раза меньше).
Стандартная дозировка средства – 7,5 мг/кг каждые 3 недели. При агрессивном росте раковых опухолей – 10–15 мг/кг каждые 2 недели. При переходе в стадию ремиссии доза может быть снижена до 5 мг/кг. Стоит препарат от 35700 руб. за коробку с 16 флаконами.
Анти-PARP-препараты
Самый распространенные препараты в группе PARP-ингибиторов – Олипариб (Ланпарза) и Велипариб. В основе – поли(АДФ-рибоза)-полимераза. Вещество относится к категории поликлональных антител и действует на опухоли, состоящие из клеток с дефектом репарации ДНК.
В отличие от других таргетных лекарств, PARP-ингибиторы не только останавливают деление злокачественных новообразований, но и провоцируют генную транскрипцию, пролиферацию и последующую гибель раковых клеток. Могут применяться в монотерапии (то есть с использованием только одного препарата, без необходимости в сопутствующей химиотерапии или операции).
Преимущество препаратов в том, что они позволяют продлить жизнь женщины с раком груди. Средняя продолжительность ремиссии составляет 13–15 месяцев, что почти в 4 раза выше, чем показатель лучевой и химиотерапии.
Цена у таргетных PARP-ингибиторов высокая. Например, Ланпарза в капсулах стоит примерно 430 000 рублей (упаковки хватает на один курс, которые надо повторять раз в 2–3 месяца). Еще один минус Анти-PARP-препаратов – тяжелая нагрузка на организм. Нередко как осложнение возникают нарушение обмена ионов натрия, калия, хлора; сердечная недостаточность; интерстициальная пневмония. Именно поэтому во время прохождения курса и несколько дней после него пациентка должна находиться под наблюдением врачей.
Антиангиогенная таргетная терапия
Авегра Биокад и Б-Маб – в составе этих препаратов присутствуют IgG1-антитела, влияющие на эндотелиальный фактор роста рака (VEGF) и действующие как блокаторы эстрогеновых рецепторов (ER). Применяется лекарство в комбинации с химиотерапией Паклитакселомом.
Дозировка составляет 5 мг активного вещества на каждый килограмм веса пациентки. Курс повторяют каждые две недели. Побочные эффекты умеренные (легче переносятся чем при химиотерапии). Среди самых опасных осложнений – возможное развитие сердечной недостаточности. Во время лечения важно постоянно отслеживать артериальное давление и проверяться на артериальную тромбоэмболию.
Стоимость препаратов для антиангиогенной терапии – от 43 790 руб. за флакон 16 мл (годовой курс обойдется в среднем в 1 050 960 руб.). Цена лекарства высокая, но многие соглашаются ее платить, так как в некоторых случаях таргетное лечение является единственным шансом продлить жизнь пациентам с раком молочной железы.
Источник
Лечение рака молочной железы заключается в удалении массива злокачественных клеток, которая могла быть до этого уменьшена в размерах с помощью лучевой терапии или специальных препаратов (химиотерапия и гормонотерапия), с последующей профилактикой рассевания злокачественных клеток по кровеносному или лимфатическому руслу.
К сожалению, как химиотерапия, так и облучение различными изотопами, необходимые для профилактики рецидивирования и метастазирования карциномы, являются токсичными для организма методами. Улучшить их переносимость можно, если дополнять лечение препаратами, не действующими на здоровые клетки. На это рассчитана появившаяся не так давно методика – таргетная терапия рака молочной железы.
Суть методики
К 90-м годам двадцатого века ученые открыли и изучили большинство ключевых механизмов, регулирующих деление и выживаемость раковых клеток. Стало известно, что на их поверхности имеются особые рецепторы, сигнал от которых «включает» специфические ферменты и химические вещества, и таким образом карцинома постоянно растет, обходит иммунную защиту и может метастазировать.
Структур подобного строения в здоровых клетках нет. То есть, если организовать «адресную доставку» конкретно к опухолевым составляющим, можно остановить прогрессирование карциномы. Именно в этом и состоит суть таргетной терапии («таргет» в переводе с английского означает «мишень»).
Подобный вид лечения рака молочной железы является особым подвидом медикаментозной терапии, и может применяться как вместе с препаратами для «классической» химиотерапии, так и без них. Таргетная терапия не предполагает отказ от лучевой терапии или операции.
Большинство препаратов, применяемых для таргет-лечения, не уничтожают клетки карциномы молочной железы. Они подавляют механизмы, благодаря которым:
- или отдается команда к их делению;
- или ранее блокировалась их дифференцировка, из-за чего опухоль была менее дифференцированной, то есть – более быстро делящейся и злокачественной.
Виды таргетных агентов
Препараты для таргетной терапии при раке молочной железы позволяют длительно сдерживать рост опухоли или уменьшить массу находящихся в ней клеток. Такой перевод рака из крайне агрессивного и непредсказуемого состояния в хоть и злокачественное, но вялотекущее заболевание, является целью не худшей, чем полное излечение.
Агенты таргет-терапии, одобренные для лечения маммарной карциномы, разделяют на три больших группы:
- Средства, направленные на определенные «таргеты»-мишени. Это, например, антиэстрогены или анти-HER2-средства: Герцептин, Лапатиниб.
- Препараты, которые должны ухудшить условия существования опухоли. Это, к примеру, антиангиогенные средства (ангиогенез – это развитие новых сосудов, в частности, внутри опухоли).
- Лекарства, подавляющие передачу сигнала внутри массы раковых клеток. Большинство таргет-агентов еще проходят фазы клинических исследований.
Большинство данных препаратов относятся к классу моноклональных антител. Это молекулы, идентичные тем, которые образуются при вторжении в организм чужеродного агента.
Плюсы таргетной терапии
Применение подобного лечения:
- оптимально на ранних стадиях патологии, но также приносит хорошие результаты таргетная терапия, проводимая при раке молочной железы с метастазами;
- возможно, когда противопоказана химиотерапия;
- позволяет избежать коррекции уровня гемоглобина;
- обладает минимальными побочными действиями;
- в сочетании со стандартными видами терапии санкционирует значительное снижение риска появления подобной же опухоли после ее удаления и облучения ложа;
- увеличивает процент выживаемости.
Анти-HER2-терапия
HER2 расшифровывается как рецептор 2 типа к молекуле под названием «человеческий ростовой эпидермальный фактор». Особенностью такого рецептора (вещество белковой структуры, расположенное на опухолевых клетках) является способность распознавать большинство сигналов от молекул-активаторов роста. Когда подобных рецепторов появляется много (это наблюдается в около 30% случаев рака молочной железы), это значительно ухудшает выживаемость и чаще вызывает рецидивы, если применять только стандартные терапевтические методы.
Выходом является применение блокаторов HER2- фактора. Основным из них является трастузумаб (Герцептин). Такие лекарственные средства, заблокировав сигналы рака к делению, останавливают его прогрессию.
Герцептин
Механизмы, по которым работает этот препарат, остаются неизвестными. Можно только предположить, что опухолевые клетки гибнут из-за того, что средство действует подобно антителу.
Таргетная терапия рака молочной железы Герцептином эффективна и при метастатическом раке, и при большом количестве HER2- рецепторов. Препарат дает лучшие результаты при использовании у ранее нелеченных больных – 35%, тогда как эффективность его применения у женщин, получавших до этого химиотерапию – 15% (данные приведены для монотерапии). Он может быть использован как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами.
Для терапии рака груди Герцептин используется уже много лет. Полученные за это время данные свидетельствуют, что он требует длительного применения: до достижения ремиссии онкопатологии его применяют в комбинации с 1-2 цитостатиками (препаратами для химиотерапии), позже женщины должны получать трастузумаб в виде монотерапии. Даже если на фоне применения Герцептина неоперированный рак прогрессирует, отменять препарат не стоит, так как он повышает выживаемость: получавшие его женщины при прогрессировании прожили (в среднем) еще 20,1 месяцев, тогда как те, кому его отменили – всего 13,4 месяца.
Герцептин эффективен для лечения HER2-позитивного рака на любых его стадиях. Он увеличивает выживаемость при этом крайне агрессивном опухолевом процессе на 40%.
Применение трастузумаба после радикальной операции, когда признаков метастазов нет, но возможные микрометастазы уничтожить нужно, одобрено FDA с 2006 года. Наилучший эффект его достигается, если он применяется совместно с таксан-содержащей терапией. Сейчас ведутся исследования, какая продолжительность применения данного препарата для таргетной терапии оптимальнее: 9 недель, 6 месяцев или год.
Герцептин эффективен и перед проведением радикального вмешательства и радиотерапии для сокращения объема операции. До его введения в неоадъювантную терапию ремиссия достигала 23-34%, а в случае HER2-позитивного рака – 10-15%. С применением трастузумаба частота достижения лечебной морфологической ремиссии составила 43-54%.
Герцептин:
- уменьшает размеры метастазов;
- позволяет сохранять достаточное качество жизни при неоперабельной опухоли;
- уничтожает те единичные опухолевые клетки, которые успели распространиться за пределы груди;
- не ингибирует иммунные силы организма;
- вдвое снижает вероятность развития рецидива после удаления опухоли;
- интактен для желудочно-кишечного тракта;
- только изредка может гриппоподобные симптомы;
- с большой осторожностью применяется у женщин с заболеваниями сердца.
К сожалению, некоторые типы маммарных карцином могут быть резистентны к Герцептину изначально, или эта нечувствительность может выработаться в процессе лечения. Это объясняется или появлением других путей, по которым опухоль начинает обмениваться сигналами, или изменением HER2-рецепторов, на которые действует препарат. В случае резистентности эффективным является дополнение таргетной терапии Лапатинибом. Это молекула, которая блокирует сразу несколько путей стимуляции клетки рака, помогает преодолеть резистентность к трастузумабу (это было доказано).
Пертузумаб
Это новый блокатор HER2-рецепторов, блокирующий несколько путей передачи сигналов роста, проходящих через эти рецепторы. Доказано, что пертузумаб может быть применен в случае неэффективности приема Герцептина, но оптимальный результат достигается при одновременном применении этих двух средств. К тому же, такая терапия хорошо переносится, не производит токсичного действия на сердце.
Trastuzumab-DM1
Это средство представляет собой смесь Герцептина с производным другого препарата – Мэйтензина. Оно совмещает анти-HER2-воздействие и одновременную доставку токсичного для раковой клетки вещества непосредственно к ней.
Плюсом таргетной терапии Trastuzumab-DM1 является его эффективность в монотерапии, без препаратов для классической химиотерапии, что улучшает переносимость.
В настоящее время сравнивается эффективность этого средства с комбинациями других таргетных препаратов, применяемых в случае, когда при мспользовании Герцептина наблюдается прогрессирование рака.
Антиангиогенная таргетная терапия
Еще в 1971 году было доказано, что сосуды, образующиеся внутри опухоли и обеспечивающие ее питание, стимулируют ее рост и обеспечивают метастазирование, прорастание в соседние ткани. Получается, что образуется «порочный круг»: новые сосуды вызывают опухолевый рост, а это, в свою очередь, приводит к появлению новых сосудов.
Во время изучения этого феномена найдена молекула, выделяемая внутренней оболочкой этих «новых сосудов». Она названа VEGF – эндотелиальный ростовой фактор. После данного открытия учеными было начато изобретение препаратов, блокирующих VEGF, тем более, что этот фактор, в отличие от HER2, имеется практически в любом типе маммарного рака.
Анти-VEGF-терапия на сегодняшний день доказала свою эффективность, но она меньше, чем у Герцептина и подобных лекарств. Используется, в основном, препарат Бевацизумаб, являющийся моноклональным антителом. Уже через полгода применения Бевацизумаба плотность сосудов в опухоли значительно уменьшается, но после его отмены уже с третьей недели отмечается повторное усиление неоангиогенеза. В результате, сделаны выводы о необходимости более длительного применения подобной терапии.
Исследования анти-VEGF-препаратов продолжаются.
Анти-PARP-препараты
Не каждый рак груди имеет HER- и VEGF-рецепторы. Выделяют также крайне агрессивные типы карциномы. Это:
- трижды негативный рак – нечувствительный к Герцептину, эстрогенам и прогестеронам, встречающийся в 10-20% случаев;
- BRCA1-ассоцированный тип, отличающийся высокой степенью злокачественности при отсутствии рецепторов к эстрогенам, прогестерону.
Пока на эти виды карцином действуют только препараты для классической химиотерапии, но ведутся разработки ингибиторов PARP (полиАТФ-рибозно-полимеразные). Сама PARP восстанавливает разрывы цепочек ДНК в опухолевых клетках, что позволяет раку развиваться дальше. Если ее заблокировать, разрывы генома не восстанавливаются, возникает генетическая нестабильность карциномы, и она гибнет.
На данный момент анти-PARP-препарат Инипариб проходит клинические испытания, но первые их результаты обнадеживают: уменьшилась скорость прогрессирования высокозлокачественных карином, увеличилась выживаемость.
Таким образом, таргетная терапии в лечении рака молочной железы – это та «соломинка», которая позволяет поддерживать лучшее качество жизни как женщин с метастатическими опухолями, так и излечить неинвазивный рак железы, обнаруженный на ранних стадиях.
Исследования, проводимые в этой области, позволяют рассчитывать, что вскоре женщины с высокозлокачественными типами данной опухоли также смогут надеяться на увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. На сегодняшний день трудность заключается в недостаточности достоверных онкобиомаркеров, которые бы позволили изобрести новые виды агентов для таргетной терапии.
Источник
