Стратегия диагностики лечения и заболевания суставов

     22 марта 2016 г. в Москве состоялась конференция Российского научного медицинского общества терапевтов  «Стратегия диагностики и лечения заболеваний суставов в практике терапевта». В рамках данного мероприятия прошли выступления профессора Ива Энротина (член экспертного совета Международного общества исследования остеоартрита OARSI, руководитель научно-исследовательского отдела костной и хрящевой ткани в университете Льежа (Бельгия)) и профессора Людмилы Ивановны  Алексеевой (ФГБУ «Институт ревматологии» Минздрава России, руководитель отдела метаболических заболеваний костей и суставов с центром профилактики остеопороза). Вниманию слушателей были представлены доклады «Ключевые факторы в развитии воспаления при остеоартрозе» и «Рекомендации и алгоритм ведения больных остеоартрозом».
     Первым выступил профессор Ив Энротин. 

     Остеоартрит (ОА) – это болезнь старения. Частота его клинических и рентгенологических проявлений увеличивается с возрастом, главным образом после 45 лет. В возрасте 65 лет у 70% пациентов уже существуют рентгенологические признаки ОА, хотя только у 30% пациентов наблюдаются клинические проявления ОА. Главной причиной ОА является механический стресс / давление, что обусловлено профессиональными нагрузками, травмами, различными повреждениями, избыточным весом и ожирением. В основе развития ОА лежит прогрессирующее разрушение хрящевой ткани, которое вызвано активацией хондроцитов. Это приводит к увеличению факторов катаболизма, включая ММР-3, ADAM-TS4 и TS5, а также  ММР-13, который в основном отвечает за деградацию коллагена. Одновременно происходит снижение синтеза аггрекана и коллагена II типа, которые отвечают за нормальную работу хряща. Это нарушение баланса между катаболизмом и анаболизмом потенциируется провоспалительными факторами, такими как интерлейкин 6 (ИЛ-6), простагландин Е2 (ПГЕ2) и др.
     Остеоартрит поражает все структуры сустава, включая синовиальную мембрану, в которой наблюдаются воспаление, поражает хрящ и субхондриальную кость. Схема этого патофизиологического процесса представлена ниже. На схеме можно увидеть, что после повреждения хондроциты активируются, начинают секретировать ИЛ–1, который стимулирует ядерный фактор каппа-B, что в свою очередь стимулирует синтез металлопротеиназ и снижает уровень аггрекана и коллагена II типа, которые являются основными элементами хрящевой ткани. Процесс идет вглубь хряща. Кроме того, остеобласты выделяют фактор RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), который влияет на остеокласты. В результате этого происходит ремоделирование субхондральной кости, что ведет к ее склерозу. Кроме того, остеобласты синтезируют фактор роста сосудов, что стимулирует ангиогенез (рис. 1). 

     Провоспалительные факторы и фрагменты хряща могут активизировать синовиальную мембрану, вызвать в ней воспаление, что повлечет за собой производство большого количества медиаторов воспаления, оказывающие негативное влияние на хрящ. Таким образом, создается порочный круг между синовиальной мембраной и хрящом.
     ОА затрагивает все периартикулярные ткани, включая мышцы, связки и сухожилия. Наблюдается снижение мышечной силы и нервно-мышечного контроля. Это увеличивает механическое давление на сустав. Возникает боль, боязнь движения, плохое физическое состояние.
     ОА – метаболическое заболевание.  Серьезным фактором риска для ОА тазобедренного и коленного суставов является ожирение.  В то же время убедительных доказательств того, что ожирение – фактор риска и для других суставов, пока нет. Что касается ОА суставов кистей, то процесс связан с адипокинами, которые выделяются жировой тканью. Существует взаимосвязь ОА и метаболического синдрома (МС), все детерминанты которого оказывают на него влияние. Это означает, что правильное ведение пациентов с ОА – это способ предотвратить большое количество сопутствующих заболеваний, включая МС.
     Все рекомендации указывают на то, что первой линией терапии ОА являются обучение пациента физическим упражнениям и снижение веса. Фармакологическое лечение в основном включает использование парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Но эти препараты имеют серьезные побочные эффекты – могут вызывать, например, желудочно-кишечное кровотечение и повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, существуют стероиды для внутрисуставного введения и симптоматические медленнодействующие лекарственные препараты для терапии ОА. Одним из представителей этой группы лекарств являются ASU (avocado/soybean unsopanifiable) – неомыляемые соединения масел авокадо и соевых бобов. В рамках одного из проспективных клинических испытаний эффективность НПВП оказалась несколько ниже, чем у ряда препаратов, включая ASU. Поэтому для лечения ОА нужна альтернатива НПВП. И прежде всего потому, что ОА – это длительно текущее заболевание, в основном возникающее у пожилых людей, имеющих множество сопутствующих заболеваний. Кроме того, НПВП оказывают недостаточное действие на боль и нарушение функции суставов при ОА. 
     К неомыляемым соединениям масел авокадо и соевых бобов относится препарат Пиаскледин 300 (ASU). Мы исследовали влияние этого препарата на хондроциты – клетки хряща. Для этого хондроциты поместили в альгинатную среду на 12 дней в присутствии фракции ASU. С помощью специальной техники измерялся уровень аггрекана, трансформирующего фактора роста β1, ММР-3 и тканевого ингибитора металлопротеиназ. Было показано, что ASU стимулируют продукцию аггрекана и увеличивают уровень трансформирующего фактора роста β1. Также мы увидели, что этот препарат снижает синтез NO, ИЛ-8 и уровень ММР-3. Мы проверили влияние ASU на остеобласты. Выделили остеобласты из склерозированных участков и рядом находящейся несклерозированной кости. Остеобласты из склеротических и несклеротических зон были культивированы в отсутствие и в присутствии ASU. Исследовали щелочную фосфатазу (ЩФ) – фермент, который напрямую участвует в минерализации кости. Остеобласты склерозированной зоны производят больше ЩФ, чем остеобласты окружающих тканей. Оказалось, что ASU снижают производство ЩФ. Мы также оценили влияние ASU на ММР-13. Остеобласты склеротической зоны производят больше ММР-13, чем остеобласты несклеротической зоны. ASU значительно снижают производство ММР-13. Интересно, что ИЛ-6, который является провоспалительным цитокином, значительно увеличивает производство ММР-13 остеобластами как склеротический, так и несклеротической зоны. Наконец, мы оценивали влияние ASU на костно-хрящевое взаимодействие. Для этого снова были культивированы хондроциты в альгинатной среде вместе с остеобластами из склеротической и несклеротической зон. Два типа клеток разделялись пористой мембраной. К остеобластам были добавлены ASU перед началом совместного культивирования хондроцитов и остеобластов. Таким образом, мы наблюдали, что при совместном культивировании остеобластов и хондроцитов из склеротической зоны происходит значительное снижение синтеза аггрекана хондроцитами. Но если предварительно инкубировать остеобласты с ASU, то производство аггрекана восстанавливается, полностью блокируется ингибирующий эффект остеобластов из склерозированной зоны. Мы также исследовали влияние остеобластов на экспрессию хондроцитами генов аггрекана и коллагена II типа. В склерозированной зоне происходит значительное снижение экспрессии аггрекана и коллагена II типа хондроцитами.  Однако после инкубирования с  ASU  стимулируется экспрессия этих двух генов, которые обеспечивают протекцию хряща. 
     Суммируя вышесказанное, следует отметить, что снижение производства коллагеназы синовиальными клетками оказывает положительное действие на остеобласты и хорошо влияет на клетки хряща. ASU – это первый продукт, который показал свое эффективное влияние на все ткани сустава. Доказано эффективное влияние Пиаскледина 300 на метаболические процессы в синовиальной оболочке, субхондральной кости и хряще, происходящие при ОА. Пиаскледин 300 действует на все структуры костно-хрящевой ткани, снижая воспаление и деградацию. Пиаскледин 300 снижает синтез цитокинов (IL-8, IL-6, NO, ПГЕ2) и MMP-3, стимулирует продукцию TGFβ-1 и аггрекана, кроме этого, снижает выработку ЩФ. Пиаскледин восстанавливает гомеостаз хряща путем стимуляции синтеза аггрекана и подавления синтеза матричной металлопротеиназы.
     Хотелось бы продемонстрировать клинические результаты применения  Пиаскледина. Метаанализ включил 4 рандомизированных  клинических исследования, в которых участвовало 272 пациента с ОА тазобедренного сустава и 392 пациента с ОА коленного сустава (рис. 2). 1-я группа получала препарат Пиаскледин в дозе 300 мг/сут, 2-я группа (контроль) – плацебо.

Терапия продолжалась 6 мес. Снижение интенсивности боли оказалось более выраженным в группе, получавшей Пиаскледин 300. В результате метаанализа не было выявлено никаких серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата. В таблице 1 суммированы результаты 3-х исследований, посвященных Пиаскледину 300.

     Основным выводом метаанализа является то, что у пациентов с ОА Пиаскледин значительно уменьшал боль и улучшал функцию суставов, причем уже после 1 мес. терапии. Также отмечалось, что после прекращения терапии клиническая эффективность препарата сохраняется.
     В конце хочу рассказать о рандомизированном проспективном исследовании, в котором изучалось влияние Пиаскледина на ширину суставной щели при ОА тазобедренных суставов. В исследовании участвовали 163 пациента с симптоматическим ОА, которые в течение 2-х лет получали Пиаскледин 300 или плацебо. Ширина суставной щели (и косвенно – состояние хряща) оценивалась с помощью стандартной рентгенографии. После 2-х лет терапии в общей группе пациентов, принимавших Пиаскледин, не было отмечено значимых структурных изменений хряща. Но в группе пациентов с тяжелым ОА с малой шириной суставной щели (<2,45 мм) Пиаскледин 300 значительно снижал потерю хряща и уменьшал прогрессирование сужения суставной щели.
     Мы можем сделать вывод, что Пиаскледин 300 – инновационный препарат с доказанным механизмом действия. Он воздействует на ключевые патофизиологические звенья течения ОА, влияет на всю костно-хрящевую ткань, уменьшает боль и улучшает функцию суставов, а также обладает потенциальным структурно-модифицирующим эффектом.

     Продолжила конференцию профессор Л.И. Алексеева, она отметила, что в последнее время появилось множество рекомендаций по ведению больных с ОА, нередко противоречащих друг другу. Интерес к ОА растет во всем мире, т. к. заболевание широко распространено, его частота увеличивается в геометрической прогрессии.  В 1988 г. в СССР частота ОА составляла 6,4% (исследование включило 50 тыс. человек в 8 центрах СССР), а в 2011 г. (исследование охватило около 40 тыс. человек) – 13%. Это связано с такими причинами, как старение популяции и ожирение. 

     Поскольку воспаление в патогенезе ОА играет главенствующую роль, происходит системное высвобождение провоспалительных медиаторов, становится понятно, почему мы не встретим пациента с единственным диагнозом ОА. У него могут быть и артериальная гипертония, и диабет, и ишемическая болезнь сердца, и масса других болезней. В некоторых исследованиях сообщается, что больной  с ОА имеет от 3 до 7 сопутствующих заболеваний. В настоящее время мультиморбидность – распространенное состояние. По данным 2015 г., оно наблюдается у 82,6% пациентов с ОА.
     Изменилась и тактика ведения больных ОА. FDA (US Food and Drug Administration) в 2015 г. предложила сместить акцент терапии с сустава на самого больного. Кроме того, необходимо думать о наличии коморбидного фона, т. к. препараты, которые назначаются для лечения ОА, а это прежде всего НПВП, обладают массой нежелательных побочных явлений. Поэтому мы должны стремиться назначать наиболее эффективные и наименее опасные препараты. 
     Перечень диагностических мероприятий, которые необходимо провести  пациенту с ОА, представлен  в таблице 2.
     Боль – это первый симптом, с которым нужно бороться. По нашим данным от 2011 г., интенсивная боль обусловливает более быстрое прогрессирование болезни. Если неграмотно лечить боль, усугубляются другие коморбидные состояния, а последние данные, полученные в нашем Институте, говорят о том, что боль является не только ноцицептивной., при которой мы назначаем парацетамол и НПВП. Дело в том, что при хронической боли развиваются процессы централизации  боли в спинном и головном мозге, а это уже требует иного подхода к лечению: назначения антиконвульсантов, антидепрессантов и др.
     Медикаменты, которые мы используем для лечения ОА, делятся на 2 большие группы: симптоматические препараты быстрого действия и симптоматические препараты замедленного действия. К первым относятся НПВП, парацетамол, опиоидные анальгетики. Каждый из них имеет свою пользу и свои риски. Парацетамол достаточно безопасен, но появились данные о его гепатотоксичности, а также о риске  для сердечно-сосудистой системы. Применение препаратов группы НПВП создает риски прежде всего для желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Трамадол должен назначаться с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста из-за развития нежелательных явлений. 
     Локальная терапия имеет ограниченное воздействие на ОА. В конце 2014 г. 13 клиницистов, занимающихся проблемами ОА, создали рекомендации для ведения больного в реальной клинической практике (пока только с ОА коленных суставов), в которые включены и рекомендации физиотерапевта. На первом месте – нормализация биомеханики сустава путем ношения брейсов (при нарушении оси сустава) и ортопедических стелек, симптоматическая терапия – парацетамол (мнение российских ревматологов несколько иное – мы предпочитаем начинать терапию НПВП). Обязательно рекомендуется назначить симптоматический препарат замедленного действия (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis (SYSADOA)). В последние годы накопилось достаточно данных об эффективности этих средств в отношении влияния на боль и функцию сустава (в плане замедления прогрессирования процесса). При болях в суставе рекомендуется добавить к этим препаратам парацетамол или НПВП, т. к. эффект от SYSADOA развивается через 8–12 недель с момента назначения. По мере развития эффекта от этих препаратов доза НПВП уменьшается вплоть до отмены. Если боль сохраняется, можно добавить локальные средства на основе НПВП.
     К SYSADOA относятся хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои, препараты гиалуроновой кислоты. Эффект от назначения SYSADOA отсрочен на 2–3 мес., а после их отмены еще пролонгируется на 2–3 мес. 
     Хотелось отстановиться на одном из представителей препаратов группы SYSADOA – Пиаскледине 300. В нашей стране есть опыт работы с Пиаскледином 300: в 2007 г. В.В. Бадокин и соавт. показали влияние Пиаскледина на выраженность боли в коленных и тазобедренных суставах: болевой синдром значимо уменьшается на фоне терапии; Н.А. Шостак апробировала этот препарат на больных с поражением позвоночника: Пиаскледин оказался чрезвычайно эффективным у 89% больных.
     Наше исследование, проведенное совместно с Н.В. Чичасовой, показало длительное влияние Пиаскледина на боль и функцию суставов. Препарат  апробировали у больных с ОА суставов кистей. Для оценки использовался утвержденный специалистами индекс AUSKAN. В долгосрочной перспективе эффект оказался стабильным, на высоком уровне были также переносимость и безопасность препарата. 
     В предыдущих рекомендациях по лечению ОА указано, что НПВП нужно применять максимально короткими периодами и в минимальных дозах из-за боязни нежелательных явлений. В настоящих рекомендациях указан постоянный прием или прием длительными курсами. Дело в том, что в относительно недавнем исследовании было показано, что больные в группе ОА с постоянным приемом НПВП имели меньшую частоту обострений, чем пациенты с ОА, принимавшие НПВП в интермиттирующем режиме. 
     Хочу обратить внимание на то, что некоторые препараты из данной группы не сочетаются с низкими дозами АСК, они конкурируют за один рецептор, и прием АСК оказывается неэффективным. Как известно, при приеме НПВП страдает также ЖКТ, что увеличивает летальность. Но на первое место выходят сердечно-сосудистые осложнения. Все НПВП кардиотоксичны, и выбор наиболее подходящего препарата – задача врача. FDA инициировала новые правила приема НПВП, с учетом того, что все они повышают АД, что обязывает врача тщательно контролировать состояние пациента. Не только доза и длительность приема НПВП имеют значение, но и мониторирование состояния пациента с первых дней приема данных препаратов. 
     Если несмотря на проводимую терапию сохраняется болевой синдром и имеется синовит, к терапии добавляют глюкокортикоиды (однократно внутрисуставно). Если в полости сустава нет выпота, можно вводить гиалуроновую кислоту (ГК), помня о том, что данный препарат используется только для локальной терапии. 
     При введении ГК эффект наступает не так быстро, но может сохраняться до 8–10–12 месяцев. Проведены исследования относительно кратности применения препаратов ГК, однако четкие схемы отсутствуют. В последнее время появились данные о том, что повторное введение ГК в сустав отодвигает необходимость эндопротезирования. А это очень важно, т. к. последнее американское исследование показало, что успешность протезирования коленных и тазобедренных суставов составляет всего 50%.
     Следующим шагом назначают короткие курсы слабых опиоидов. Имеются исследования, которые показали эффективность антидепрессанта дулоксетина при ОА.
     Если сохраняются очень интенсивная боль и плохое качество жизни, больному рекомендуют проведение эндопротезирования сустава или его отдельных частей. В случае наличия противопоказаний к операции рекомендовано назначение опиоидных анальгетиков.
     В прошлом году мы создали «Клинические рекомендации консенсуса экспертов Российской Федерации» для лечения больных ОА. В создании этих рекомендаций приняли участие более 100 специалистов: ревматологи,  терапевты, неврологи и т. д. (табл. 3). Предложены алгоритмы ведения пациентов с ОА с коморбидностью в различных вариантах.

Доклады записаны и подготовлены к печати к.м.н. П.А. Могутовой, доцентом кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова