Современные подходы к лечению рака предстательной железы

В последнее время произошли существенные изменения не только в ранней диагностике рака предстательной железы (РПЖ), о чем мы уже писали в «МВ» (№47 от 23.11.06 г.), но и в подходах к лечению.

Уникальной чертой РПЖ является существование двух форм заболевания: гистологической (латентной), которая часто встречается у пожилых мужчин (особенно старше 80 лет), и клинической, инвазивной. Только каждый 10-й случай латентного рака становится болезнью с клиническими симптомами.

Лечение РПЖ зависит от распространенности опухоли, возраста больного, сопутствующих заболеваний и пожеланий пациента относительно предстоящей терапии. Необходимо принимать во внимание степень дифференцировки опухоли, уровень простат-специфического антигена (ПСА) до лечения и его динамику после. Поскольку РПЖ, особенно в начальных стадиях — медленно протекающее заболевание, во многом выбор метода оказания помощи определяет предполагаемая продолжительность жизни больного. Например, при локализованном РПЖ у пациента, который из-за возраста или сопутствующих заболеваний может прожить менее 10 лет, желательно избегать активного вмешательства, поскольку в течение данного отрезка времени болезнь не успеет прогрессировать.

Существует 4 основных метода лечения первичного РПЖ: выжидательная тактика (динамическое наблюдение), хирургическое, лучевое и гормональное.

Динамическое наблюдение

Применяется при обнаружении очень маленьких фокусов высокодифференцированного рака в предстательной железе, что может представлять собой т.н. «гистологический РПЖ», который почти никогда не развивается в «клинический»; при бессимптомном раке — у очень пожилого либо страдающего тяжелой болезнью пациента, а также у любого больного, который отказывается от активного вмешательства из-за нежелания подвергаться риску побочных эффектов.

В таких случаях после постановки диагноза лечение не проводится до развития симптомов рака либо признаков, говорящих о прогрессировании РПЖ (например, рост ПСА). Подход получил распространение после анализа результатов наблюдения за пожилыми мужчинами с локализованными высокодифференцированными опухолями в скандинавских странах: активации РПЖ не происходило в течение длительного времени, и большинство больных умирали от других, преимущественно сердечно-сосудистых заболеваний. Основная проблема — точность оценки предполагаемой продолжительности жизни конкретного пациента и риска прогрессирования РПЖ за этот период.

Радикальные подходы

Радикальная простатэктомия — полное удаление предстательной железы с простатической частью уретры и семенными пузырьками. Выполняется через надлобковый разрез (позадилонная простатэктомия) или промежностным доступом. Чаще используется позадилонный доступ, позволяющий выполнить тазовую лимфаденэктомию. Промежностная операция менее травматична, однако не дает возможность уточнить состояние тазовых лимфоузлов. Сочетание ее с лапароскопической тазовой лимфаденэктомией может решить проблему.

Приобретает популярность лапароскопическая радикальная простатэктомия, проводимая с использованием сложных робототехнических систем, управляемых хирургом дистанционно. Их применение упрощает манипулирование инструментами, не требует длительного обучения приемам лапароскопической хирургии на местах, позволяет проводить операции на большом расстоянии (в 2001 г. таковая впервые была осуществлена пациенту в Страсбурге (Франция) хирургом, находившимся в Нью-Йорке: он отдавал команды роботу, который выполнял все манипуляции).
Особенность хирургического лечения — невозможность удалить предстательную железу с широким иссечением окружающих тканей. Близкое расположение структур, которые необходимо сохранить во избежание значительного ухудшения качества жизни больного после операции — наружного сфинктера мочевого пузыря, прямой кишки, мочевого пузыря и мочеточников — ограничивает возможность радикального удаления опухоли, прорастающей капсулу предстательной железы. Толщина клетчатки, окружающая ее, составляет всего несколько миллиметров, поэтому классическим подходом служил отбор для радикальной простатэктомии только опухолей, не выходящих за пределы капсулы (Т1–Т2). Учитывая медленное прогрессирование РПЖ даже без лечения, выполнение данной операции обоснованно только у больных, которые по своему возрасту и состоянию здоровья способны прожить более 10 лет. Тем не менее, накопленный опыт показывает, что хорошие результаты операции могут быть получены и при местно-распространенных и даже при опухолях с метастазами в тазовых лимфоузлах, если хирургическое лечение сочетать с гормональным и/или лучевым.

Летальность после радикальной простатэктомии не превышает 0–1,5%. Наиболее частые послеоперационные осложнения — импотенция, недержание мочи, стриктура пузырно-уретрального анастомоза, мочевые свищи, тромбоэмболия легочной артерии. Эпизоды недержания мочи наблюдаются почти у всех больных в послеоперационном периоде, но купируются в течение 9 мес. после операции. Стойкое недержание более 1 года обычно сохраняется и далее. Эффективным методом его лечения является имплантация искусственного мочевого сфинктера. Для предотвращения импотенции выполняют простатэктомию с сохранением кавернозных нервов, однако такой подход может ухудшить радикальность операции.

Лучевая терапия

При лечении локализованного и местно-распространенного РПЖ могут использоваться дистанционное облучение и интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия).

Дистанционное облучение предстательной железы и окружающей клетчатки проводится с четырех полей. Разовая доза — 1,8–2,0 Гр, суммарная — 60–64 Гр.

Совершенствование методов планирования и технического обеспечения лучевой терапии привело к внедрению т.н. конформного облучения, которое обеспечивает точное соответствие объема облучения пораженному органу. Для его проведения необходимо получить трехмерное изображение предстательной железы и соседних органов при помощи реконструкции КТ-сканов. Затем производится планирование полей облучения с использованием специальных компьютерных программ, целью которого является обеспечение доставки возможно большей дозы к предстательной железе при возможно меньшей дозе облучения, приходящейся на мочевой пузырь и прямую кишку. Модуляция интенсивности лучевой терапии, достигаемая благодаря многолепестковому коллиматору, позволяет еще точнее распределять дозу облучения в необходимом объеме ткани. Эти технологические достижения дают возможность использовать бльшие дозы облучения (около 70 Гр) без увеличения осложнений. Поскольку считается, что эффект лучевой терапии дозозависим, одним из направлений улучшения ее результатов является эскаляция дозы. Ряд исследователей продемонстрировали возможность подведения дозы свыше 80 Гр без существенной токсичности и с лучшими результатами, преимущественно среди больных с местно-распространенным РПЖ.

Близость прямой кишки, мочевого пузыря, кавернозных нервов и полового члена к предстательной железе обусловливает спектр осложнений лучевой терапии: постлучевые ректиты, циститы, эректильная дисфункция. Поздние постлучевые циститы могут сопровождаться учащением мочеиспускания, уменьшением емкости мочевого пузыря, периодической макрогематурией из расширенных сосудов его слизистой. Постлучевые ректиты проявляются болями в прямой кишке при дефекации и вне ее, кровотечением, частым жидким стулом. В отличие от быстрого развития импотенции после радикальной простатэктомии, после лучевой терапии это осложнение наступает постепенно.

Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) получила распространение в последние годы благодаря техническому обеспечению и использованию новых радиоактивных источников. Преимущество — возможность подведения очень большой дозы к железе (до 160 Гр) без существенных побочных эффектов из-за быстрого поглощения энергии облучения окружающими тканями. Применяются две методики — высоко- и низкодозного облучения.

При высокодозном используется кратковременное воздействие изотопом иридия-92. Часто сочетается с дистанционной лучевой терапией.

Низкодозная брахитерапия — это перманентная имплантация изотопов палладия-103 или йода-125 в предстательную железу. Период полураспада 103Pd — 17 дней, 125I — 60. Таким образом, предстательная железа облучается в течение 3 или 10 месяцев — в зависимости от используемого изотопа. Зерна с изотопом имплантируются в простату по специальным иглам, которые под контролем ТрУЗИ вводятся в простату через кожу промежности. Кроме обычных осложнений лучевой терапии, при таком лечении часто развивается острая задержка мочи, что требует длительной катетеризации мочевого пузыря.

Кастрация — хирургическая или медикаментозная?

Стала широко использоваться после работ Huggins и Hodges в 1941 г., показавших, что гормональное лечение в форме кастрации либо приема эстрогенов приводит к клиническому улучшению (исследования были отмечены Нобелевской премией).

Наибольшее количество андрогенов (преимущественно тесто-стерона) вырабатывается в яичках клетками Лейдига, и лишь 5–10% — в надпочечниках. Функционирование клеток Лейдига регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза, продукция которого, в свою очередь, стимулируется рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), вырабатываемым в гипоталамусе. Существует механизм отрицательной обратной связи, когда низкие уровни тестостерона в крови стимулируют выработку ЛГРГ, что приводит к усилению выработки ЛГ и повышению уровня тестостерона. Секреция андрогенов надпочечниками регулируется адренокортикотропным гормоном. Синтез самого активного андрогена — 5a-дигидротестостерона — происходит путем трансформации тестостерона при участии фермента 5a-редуктазы, содержащегося в ткани предстательной железы. Свое действие андрогены реализуют путем связывания с внутриклеточным рецептором, после чего комплекс рецептор-гормон взаимодействует с определенными участками ДНК, стимулируя ее транскрипцию.

Сегодня есть ряд методов воздействия на эту систему с целью лишения клеток РПЖ андрогенной стимуляции, которые включают хирургическую или медикаментозную кастрацию, блокаду андрогенов на уровне клеток-мишеней, максимальную и интермиттирующую андрогенную блокаду.

Хирургическая кастрация, предложенная еще в 1941 г., остается и в наше время «золотым стандартом» гормонального лечения распространенного РПЖ. Двухсторонняя орхиэктомия быстро снижает уровень андрогенов в крови до очень небольших значений (т.н. кастрационный уровень тестостерона) путем элиминации из организма больного клеток Лейдига. Это — малотравматичный, эффективный и дешевый метод гормонального лечения. Побочные воздействия — снижение либидо и потенции, общая слабость, утомляемость, анемия, потеря мышечной силы, остеопороз, приливы и гинекомастия.
Медикаментозная кастрация достигается путем назначения эстрогенов либо аналогов ЛГРГ, что вызывает снижение уровня тестостерона в крови до кастрационных значений.

Эстрогены из-за выраженной кардиотоксичности высоких доз сейчас используются крайне редко: несмотря на эффективное снижение уровня тестостерона при их длительном применении, отмечается увеличение смертности от ССЗ.

Распространение получили аналоги (агонисты) ЛГРГ, обладающие большим сродством к рецептору, чем эндогенный ЛГРГ. Связывание аналога ЛГРГ с рецептором в гипофизе приводит к выбросу ЛГ с последующим истощением его выработки, что ведет к первоначальному подъему, а затем снижению уровня тестостерона в крови до кастрационных значений. Эта первоначальная стимуляция выработки ЛГ и тесто-стерона получила название феномена «вспышки». Клинически у больного распространенным РПЖ он может проявиться обострением симптоматики в течение первых нескольких недель лечения, усилением костных болей, иногда приводит к патологическим переломам костей и даже смерти. Для предотвращения осложнений рекомендуется назначать антиандроген одновременно или за 1 неделю до введения аналога ЛГРГ и принимать в течение первого месяца лечения. Чаще назначаются такие аналоги ЛГРГ, как гозелерин (золадекс), люпрорелин (люпрон), трипторелин и буселерин. Созданы депо-формы этих препаратов, требующие введения 1 раз в 4 или 12 недель. Эффективность применения аналогов ЛГРГ примерно равна таковой при хирургической кастрации; то же можно сказать и о побочных воздействиях. Это позволяет считать данный метод гормонотерапии «стандартным» при лечении распространенного РПЖ. Преимущество — психологический эффект (сохранение яичек), а также полная обратимость эффекта при отмене препарата. Недостаток — высокая стоимость лечения.

Блокада андрогенов на уровне клеток-мишеней стала возможна с появлением нового класса препаратов — антиандрогенов (стероидных и нестероидных).

Нестероидные, или «чистые» антиандрогены проявляют свое действие только на уровне рецепторов к андрогенам. Блокада в гипоталамусе таких рецепторов, отвечающих за механизм обратной связи, приводит к повышению в крови уровней ЛГРГ, ЛГ и тестостерона. Предполагается, что этот эффект может способствовать сохранению либидо и потенции при использовании данных препаратов. В настоящее время применяются три нестероидных антпандрогена: флутамид (флуцином, флютаплекс), нилютамид (анандрон) и бикалутамид (касодекс). Они могут использоваться в комбинации с медикаментозной или хирургической кастрацией либо самостоятельно (монотерапия). Интерес к монотерапии антиандрогенами вызван стремлением снизить количество и тяжесть побочных эффектов кастрации (особенно такого грозного осложнения, как остеопороз) и сохранить половую функцию. При лечении местно-распространенного и метастатического РПЖ с хорошим прогнозом эффективность антиандрогенов, прежде всего бикалутамида, сравнима с кастрацией. Что касается побочных эффектов, то при монотерапии бикалутамидом такие показатели качества жизни, как либидо, сексуальная функция, жизненная энергия, эмоциональное благополучие и физические возможности оказались выше, чем при стандартном лечении. Недостатком антиандрогенов первого поколения является их относительно высокая токсичность, выражающаяся в нарушении функции печени, тошноте, рвоте, диарее и гинекомастии.

Стероидные антиандрогены наряду с блокадой андрогенных рецепторов оказывают центральный антигонадотропный эффект, приводящий к снижению уровня тестостерона при их использовании. Основным представителем этого класса препаратов является ципротерона ацетат (ЦПА) (андрокур). Побочные эффекты препарата — снижение либидо и потенции, нарушение функции печени. Сердечно-сосудистые осложнения развиваются редко; что касается приливов и гинекомастии, то в малых дозах препарат способен пред-отвращать эти явления. В целом, при использовании ЦПА отмечается меньше побочных эффектов, чем при лечении флутамидом. Эффективность монотерапии ЦПА изучена недостаточно.

Максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) — вид гормонального лечения, при котором хирургическая или медикаментозная кастрация сочетается с приемом стероидных либо нестероидных антиандрогенов. Теоретическим обоснованием такого агрессивного лечения являлось предположение, что подавление надпочечниковых андрогенов, остающихся в крови после кастрации, при помощи антиандрогенов может улучшить результаты гормонального лечения РПЖ. В начальных исследованиях были показаны обнадеживающие результаты такого подхода, однако впоследствии выявились методологические погрешности в этих работах. Большое количество проведенных исследований, а также мета-анализ 27 рандомизированных исследований с участием 8275 больных не показал достоверных преимуществ МАБ перед стандартным лечением (хирургическая или медикаментозная кастрация) (см. график). В настоящее время осталось только два показания к использованию МАБ у первичных больных: профилактика феномена «вспышки» при лечении аналогами ЛГРГ; выраженная симптоматика, обусловленная распространенным РПЖ, высокими уровнями ПСА и щелочной фосфатазы. Поскольку при использовании МАБ наблюдается более выраженное и быстрое влияние на симптомы РПЖ и маркеры, в последней группе больных проведение МАБ в течение 3–6 мес. способствует более быстрому купированию болей и других признаков РПЖ, что улучшает качество жизни пациентов.

Гормональное лечение носит паллиативный характер, через некоторое время перестает быть эффективным и РПЖ становится гормоно-резистентным. На основании предположения, что периодически назначаемое гормональное лечение, в отличие от постоянного, может способствовать удлинению времени до наступления гормоно-резистентности, была предложена концепция интермиттирующей блокады андрогенов. При использовании такого подхода на первом этапе проводится индукционный курс МАБ с применением аналогов ЛГРГ, цель которого — снизить уровень ПСА. После достижения низких значений ПСА, лечение отменяется до тех пор, пока уровень ПСА не станет выше определенного значения (например, 20 нг/мл), после чего опять проводится МАБ. Курсы повторяются до тех пор, пока гормональное лечение способно снижать уровень ПСА. Хотя, по имеющимся в настоящий момент данным, интермиттирующая блокада андрогенов не превосходит стандартное лечение по эффективности, большим преимуществом его является улучшение качества жизни больных и снижение стоимости лечения.

Материал предназначен для урологов и онкологов.
 

Олег СУКОНКО, зав. отделом онкоурологической патологии, доктор мед. наук,