Рекомендации по лечению рака предстательной железы
Нарушение нормальной регуляции функции андрогенов занимает центральную роль в патогенезе КР РПЖ. Оно опосредованно двумя основными перекрещивающимися механизмами — независимым и зависимым от андрогеновых рецепторов (АР).
Андрогенонезависимые механизмы
АР-независимые механизмы могут быть связаны с нарушением процесса апоптоза в результате нарушения регуляции онкогенеза. При прогрессировании РПЖ чаще наблюдается высокий уровень экспрессии bcl-2, а предотвращение разрушения микротрубочек может быть тем механизмом, через который bcl-2 индуцирует свое антиапоптозное влияние.
Большинство препаратов, активных при КР РПЖ, замедляет процесс формирования микротрубочек. При КР РПЖ чаще определяется мутация опухоль-супрессорного гена p53. Было показано, что гиперэкспрессия белков bcl-2 и p53 в тканях после простатэктомии — фактор прогноза агрессивного клинического течения опухоли. В настоящее время продолжаются клинические исследования, направленные на изучение механизма действия bcl-2, поскольку в процесс могут быть также вовлечены онкоген MDM2 и ген-супрессор PTEN (гомолог фосфатазы и тензина).
Андрогенозависимые механизмы
В АР-независимых опухолях большее значение может иметь аутокринная стимуляция, которая способна поддерживать нерегулируемый рост опухоли. В 1/3 гормоно-рефрактерных опухолей наблюдается амплификация и АР, которая может привести к гиперчувствительности АР. Мутации АР могут привести к нарушению их функции. Недавно открытое слияние гена TMPRSS2, регулируемого андрогенами, и семейства онкогенов EGR-ETS поднимает вопрос о возможной андрогенной регуляции онкогенов. Даже у пациентов после кастрации в ткани метастазов неоднократно обнаруживали высокий уровень андрогенов, что свидетельствует о высоком уровне интракринного синтеза. Возможно, что высокий интрапростатический уровень холестерина может активировать определенные андрогенные механизмы.
Определение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы
В последние годы стали чаще использовать термин КР РПЖ, чем гормоно-рефрактерный или андрогенонезависимый РПЖ.
Критерии кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы:
— Кастрационный уровень тестостерона в крови (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л).
— Три последовательных повышения уровня ПСА, определенные с интервалом не менее 1 нед, в результате чего уровень ПСА увеличился в 2 раза по сравнению с самым низким уровнем (надиром); при этом уровень общего ПСА > 2 нг/мл.
— Антиандрогены отменяются как минимум на 4 недели для флутамида и как минимум на 6 недель для бикалутамида [7].
— ПСА-прогрессия, несмотря на последующие стандартные гормональные манипуляции [8].
Примечание. [7] Для соответствия критериям КР РПЖ необходимо либо отменить антиандрогены, либо провести 2-ю линию ГТ. [8] Прогрессия или появление 2 образований и более в костях при проведении остеосцинтиграфии или в мягких тканях по критериям RECIST при диаметре пораженных ЛУ > 2 см.
Критерии оценки результатов лечения кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы
Оценивать результаты лечения необходимо в соответствии с клиническими рекомендациями по оценке ответа на терапию у пациентов с солидными опухолями, недавно опубликованными группой RECIST. Для оценки метастазов можно использовать МРТ.
Уровень ПСА как маркер ответа
Было показано, что снижение ПСА > 50% от исходного уровня связано с достоверным преимуществом в показателе выживаемости. В соответствии с последней оценкой исследований TAX 327 и SWOG 99-16, снижение уровня ПСА > 30% связано с достоверным преимуществом в показателе выживаемости.
Другие параметры
В нескольких исследованиях показано, что число циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) имеет достоверную связь с показателем выживаемости, поэтому может стать ее суррогатным маркером. У пациентов с клиническими проявлениями костных метастазов можно использовать снижение интенсивности боли или ее полное купирование в качестве критерия оценки ответа на паллиативное лечение.
— В повседневной практике рекомендовано оценивать ответ на лечение основывать на уменьшении выраженности симптомов заболевания, увеличении показателя выживаемости и других критериях.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1a)
Комментарии: Положительный эффект по отношению к уровню ПСА может быть отсрочен на срок > 12 недель даже при применении цитотоксических препаратов. При определении ПСА-ответа не следует обращать внимание на ранний рост ПСА (менее чем через 12 недели от начала терапии). Не следует обращать внимание на ранний рост ПСА (менее чем через 12 недель от начала терапии).
— При отсутствии новых очагов поражения костей рекомендовано продолжить терапию. При внекостных метастазах КР РПЖ оценку ответа на лечение рекомендовано проводить в соответствии с критериями RECIST.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1b)
— У пациентов с распространенным метастатическим КР РПЖ с клиническими проявлениями ответ на лечение рекомендовано оценивать по снижению выраженности симптомов заболевания с интервалом 3 — 4 недели.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1b)
— Рекомендуется выполнять последовательную оценку общих изменений в показателе качества жизни, риска для МВП и кишечника; учитывается то, как пациент переносит болевой синдром, и проводится ли дополнительная противоопухолевая терапия.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1b)
Антиандрогенная терапия при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы
Наличие андрогенорезистентного РПЖ говорит о том, что прогрессирование болезни происходит несмотря на кастрацию.
— Рекомендовано определять кастрационный уровень тестостерона и при первом рецидиве на фоне ГТ следует убедиться в том, что уровень тестостерона составляет < 50 нг/дл (1,7 нмоль/л).
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1b)
Комментарии: При отсутствии проспективных исследований даже небольшое потенциальное преимущество продолжения кастрационной терапии перевешивает минимальный риск лечения, поэтому у пациентов с КР РПЖ необходимо продолжать андрогенную супрессию до конца жизни.
Методы паллиативной терапии: терапия, направленная на лечение поражений костной системы при кастрационно-резистентном раке предстательной железы
Мультидисциплинарный подход часто требует совместного участия онкологов, радиологов, урологов, психологов, медицинских сестер и социальных работников.
Метастазы, сопровождающиеся болевым синдромом
У большинства пациентов с КР РПЖ костные метастазы сопровождаются выраженным болевым синдромом. Два радиоизотопа, Sr-89 и Sa-153, могут уменьшить или купировать боль в костях у 70% пациентов, однако не рекомендуется проводить ДЛТ слишком поздно, когда боль становится некупируемой.
Ra-223 (дихлорид радия-223) таргетно воздействует на участки ремоделирования костной ткани, встраиваясь в зоны активности остеокластов подобно кальцию, демонстрирует выраженный местный цитотоксический эффект. У пациентов с костными метастазами, сопровождающимися болевым синдромом, применение Ra-223 оказало выраженный паллиативный эффект и привело к значимому увеличению общей выживаемости.
Частые осложнения, вызванные костными метастазами
К наиболее частым осложнениям, вызванным костными метастазами, относятся боль в костях, разрушение позвонков, деформирующие патологические переломы и компрессия спинного мозга. Остеопороз также может быть причиной патологических переломов, поэтому необходимо проводить его профилактику.
Применение костного цемента — эффективный метод лечения болезненных переломов, позволяющий существенно уменьшить болевой синдром и повысить качество жизни. При подозрении на компрессию спинного мозга необходимо как можно скорее назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты применяются для ингибирования резорбции костной ткани, опосредованной предшественниками остеокластов у пациентов с КР РПЖ.
При применении золедроновой кислоты** отмечалось удлинение времени до первого скелетного осложнения, что улучшало качество жизни пациентов (по данным самого крупного исследования 3-й фазы).
В настоящее время бисфосфонаты показаны пациентам с КР РПЖ с костными метастазами для профилактики скелетных осложнений, хотя пока неизвестен оптимальный интервал между приемами (сейчас он составляет 3 недели или менее). Всегда нужно помнить о побочных эффектах этих препаратов, особенно аминобисфосфонатов (например, некроз верхней челюсти).
Бисфосфонаты необходимо назначать на раннем этапе лечения КР РПЖ с клиническими проявлениями. При дополнительной системной терапии следует находить способы устранения возможных побочных эффектов, развивающихся при проведении паллиативного лечения, таких как болевой синдром, запор, отсутствие аппетита, тошнота, усталость и депрессия (лечение включает паллиативную ДЛТ, кортизон, анальгетики и противорвотные средства).
Ингибиторы лиганд RANK-рецептора-активатора ядерного фактора
Деносумаб** — моноклональное антитело человека, направленное против рецептора-активатора ядерного фактора/B-лиганда, является ключевым медиатором образования остеокластов. У пациентов с КР РПЖ стадии M0 деносумаб** привел к увеличению показателя выживаемости без костного метастазирования по сравнению с плацебо. При проведении 3-й фазы лечения было отмечено, что эффективность и безопасность деносумаба** сопоставима с золедроновой кислотой** у пациентов с метастатическим КР РПЖ. Деносумаб** разрешен к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для профилактики скелетных осложнений у пациентов с костными метастазами, обусловленными наличием солидных опухолей.
Рекомендации по проведению спасительной терапии после доцетаксела**
— После терапии доцетакселом** при прогрессии РПЖ рекомендовано применение кабазитаксела.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 1b)
— После терапии доцетакселом** при прогрессии РПЖ применение абиратерона и энзалутамида рекомендовано и является эффективным методом лечения КР РПЖ.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 4).
Лечение пациентов после гормональной терапии
— Рекомендуется прекращать терапию антиандрогенами при выявлении биохимической (ПСА) прогрессии.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2)
Источник
Рак предстательной железы — самая частая опухоль мужской мочеполовой системы. Среди всех злокачественных новообразований она находится на 2-м месте после рака легкого[1]. Коварство болезни в ее бессимптомном течении — тревожные проявления появляются только на поздних стадиях. По данным российских врачей, 22% пациентов обращаются к специалисту на 4-й стадии[2], при которой радикальное лечение невозможно.
Признаки рака простаты и факторы, его провоцирующие
Поскольку заболевание обычно начинается с периферических отделов предстательной железы, опухоль развивается безболезненно и очень долго никак не проявляет себя. Единственный способ обнаружить ее на ранних стадиях — пройти исследование на уровень простатспецифического антигена. Это фермент, который синтезирует клетки предстательной железы, и его уровень может повышаться не только при карциноме, но и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хроническом воспалении (простатите). Тем не менее именно этот метод скрининга рекомендует американская онкологическая ассоциация (American Cancer Society), оговаривая, что низкий уровень простатспецифического антигена не гарантирует отсутствия злокачественных изменений.
В России для скрининга используют пальцевое ректальное обследование, но этот метод (безотносительно «любви» к нему пациентов) позволяет выявить бессимптомный рак простаты только в 1–4% случаев[3].
Симптомы болезни можно разделить на 3 большие группы:
- Признаки затрудненного оттока мочи (инфравезикальной обструкции). Эти симптомы сходны с проявлениями аденомы предстательной железы:
- слабая прерывистая струя мочи;
- чувство неполного опорожнения мочевого пузыря;
- стрессовое недержание мочи;
- императивные (внезапные и непреодолимые) позывы к мочеиспусканию;
- учащенное мочеиспускание.
- Проявления, вызванные местным ростом опухоли:
- появление крови в сперме;
- появление крови в моче;
- эректильная дисфункция;
- боль в промежности и надлобковой области.
- Проявления отдаленных метастазов:
- боль в костях;
- если опухоль пережимает мочеточник — боль в пояснице;
- при сдавлении спинного мозга — парез нижних конечностей;
- отеки ног из-за лимфостаза;
- анемия;
- уремия;
- беспричинная потеря веса.
Скрининговые обследования, призванные быстро выявить возможность рака на ранней стадии, рекомендованы не всем подряд, а только мужчинам с уже имеющимися факторами риска, среди которых:
- Генетическая предрасположенность: до 10% всех случаев рака простаты составляют семейные формы[4].
- Пищевые предпочтения: риск повышается у мужчин, в чьем рационе много животных жиров. Увеличивает вероятность болезни и ожирение.
- Гормональный дисбаланс: повышенный уровень тестостерона, дигидротестостерона и лютеинизирующего гормона.
- Прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Это фермент, который трансформирует тестостерон в дигидротестостерон. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид) назначают при доброкачественной гиперплазии (аденоме) предстательной железы для уменьшения объема органа.
- Негроидная раса.
Раньше считалось, что риск карциномы простаты повышают также курение, алкоголь, хронический (особенно нелеченый) простатит и дефицит некоторых витаминов. Сейчас эти представления опровергнуты.
Пациентам с имеющимися факторами риска рекомендуется измерять уровень простатспецифического антигена крови раз в год после 50 лет (имеющим кровных родственников, умерших от рака простаты в молодом возрасте, — после 40 лет). Не имеющим факторов риска можно начинать обследоваться после 70 лет. Регулярное измерение уровня простатспецифического антигена снижает риск смерти от рака простаты на 25–31%[5].
Диагностика карциномы
Диагностикой карциномы простаты занимается врач-уролог, который, если появится необходимость, направляет пациента к онкологу. Для диагностики рака простаты используются:
- Сбор анамнеза, или беседа с больным, позволяющая выявить факторы риска и характерные жалобы.
- Пальцевое ректальное исследование — прощупывание простаты через прямую кишку. Позволяет обнаружить опухоль диаметром от 2 мм[6] при условии, что она располагается на стороне, прилежащей к кишке.
- Определение уровня простатспецифического антигена. Уровень, при котором рекомендована биопсия простаты для мужчин младше 60 лет — 4 нг/мл, после 60 — 2,5 нг/мл.
- Трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) позволяет не только обнаружить характерные изменения железы, но и прицельно взять биопсию измененного участка. Материал, полученный при биопсии, предназначен для гистологического исследования — единственного окончательного способа подтвердить или опровергнуть карциному простаты.
- УЗИ брюшной полости, КТ и МРТ позволяют выявить распространенность опухоли, наличие отдаленных метастазов.
Степени и стадии рака предстательной железы
Диагностика позволяет определить стадию опухоли и степень злокачественности.
Степень злокачественности по шкале ВОЗ характеризует агрессивность опухоли. Чем менее дифференцирована опухоль (чем сильнее ее клетки отличаются от нормы), тем активней она растет и раньше метастазирует. Всего выделяют 4 степени злокачественности:
- G1 — высокая степень дифференцированности клеток;
- G2 — умеренная;
- G3 — низкая;
- G4 — недифференцированная опухоль.
Стадия опухоли описывает объем новообразования, поражение лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов. Для этого используют систему TNM, где:
- T — размер первоначального узла,
- N — вовлеченность лимфоузлов,
- M — наличие отдаленных метастазов.
Более привычные обывателю 4 стадии рака в описании карциномы простаты складываются из стадий по TNM и степени злокачественности опухоли. При этом 1-я стадия подразумевает клинически неопределяемую опухоль объемом не более 5% железы первой степени злокачественности при интактных (неповрежденных, невовлеченных) лимфоузлах. На 2-й стадии новообразование еще не выходит за пределы простаты, на 3-й — прорастает за пределы капсулы железы. Прорастание соседних органов и тканей, или поражение лимфоузлов, или появление отдаленных метастазов означает 4-ю стадию рака простаты, когда удалить новообразование одномоментно невозможно.
Лечение рака простаты: методы официальной медицины
Клинические рекомендации по лечению рака предстательной железы предлагают следующие методы:
- хирургическое лечение;
- лучевая терапия;
- гормональная терапия;
- химиотерапия;
- минимально инвазивные методы: криоабляция и абляция ультразвуком — относятся к экспериментальным и пока не имеют длительного (свыше 10 лет) периода наблюдения.
Выбор методики или комбинации методов зависит от стадии опухоли и состояния больного.
Хирургическое лечение. Радикальная простатэктомия — то есть удаление предстательной железы, семенных пузырьков и части мочеиспускательного канала — метод выбора при локализованном раке предстательной железы (опухоль ограничена капсулой органа). Операция позволяет полностью удалить новообразование. Используется либо традиционный открытый доступ, либо менее травматичный — лапароскопический, в том числе один из его вариантов — робот-ассистированная радикальная простатэктомия, которая становится все популярней. Она позволяет уменьшить объем кровопотери, а в восстановительном периоде после робот-ассистированного вмешательства реже возникает недержание мочи и эректильная дисфункция.
Лучевая терапия. Применяется при местнораспространенном раке, когда опухоль вышла за пределы капсулы органа, но еще не имеет отдаленных метастазов. Она может быть дистанционной, когда источник излучения находится вне тела (метод выбора), и внутритканевой, когда радиоактивный источник имплантируется непосредственно в ткань железы. Иногда сочетают оба метода лучевой терапии.
Гормональная терапия, или андрогенная депривация. Чаще всего используется в составе комбинированной противоопухолевой терапии. Как самостоятельное лечение применяется только с паллиативными целями — для улучшения качества жизни. Поскольку тестостерон стимулирует рост опухоли, чтобы его замедлить, нужно уменьшить уровень этого гормона в клетках простаты. Достигнуть этой цели можно двумя путями: уменьшить синтез гормонов яичками либо блокировать их выработку на уровне регуляторных механизмов. Возможные методы гормонотерапии:
- Двусторонняя орхидэктомия (удаление яичек). Позволяет быстро снизить концентрацию тестостерона (на 95% в течение первых 12 часов после операции). Метод считается «золотым стандартом».
- Медикаментозная кастрация. Назначают препараты (агонисты либо антагонисты, рилизинг-факторы лютеинизирующего гормона — ЛГРГ), которые действуют на гипоталамус — участок головного мозга, «дирижирующий» всеми железами внутренней секреции. Под действием этих средств гипоталамус перестает выделять вещества, стимулирующие синтез андрогенов яичками.
В качестве дополнительной терапии могут назначаться антиандрогены (вещества, блокирующие эффекты мужских гормонов) и эстрогены (женские половые гормоны).
Химиотерапию применяют только при метастатическом раке предстательной железы и только в составе комбинированной терапии (чаще всего в сочетании гормонотерапия плюс химиотерапия).
Подходы интегративной медицины к лечению рака предстательной железы
Клинические рекомендации и гайдлайны описывают подходы западной медицины. Но в странах Востока, где сильны собственные традиции, распространен интегративный подход, когда с одним больным работают несколько специалистов, использующих как подходы официальной медицины, так и традиционные методики. Соотношение традиционных и современных способов лечения меняется в разных странах: если в Китае основной упор приходится на восточные методики, то в Южной Корее ведущую роль играет западный подход, но в качестве вспомогательных методов используют:
- фитотерапию;
- ароматерапию;
- иглоукалывание.
Удачное сочетание западных и восточных методик улучшает эффект лечения. В частности, поэтому в Южной Корее так много пациентов из западных стран: качество оказываемых медицинских услуг и используемых для лечения препаратов находится на контроле у правительства. А самые крупные и серьезные центры, такие как «Квимс», оборудованы высокотехнологичными роботизированными аппаратами для терапии онкозаболеваний. Например, системой Rapid Arc с технологией лучевой терапии с возможностью визуального контроля и другими.
Конечно, не все восточные, в том числе корейские, клиники одинаковы. Как и у нас в стране, многое зависит от квалификации и опыта персонала, уровня оснащения клиники. Поэтому прежде чем сделать окончательный выбор, нужно узнать о медицинском учреждении как можно больше.
Источник
