Прошло 5 лет после лечения рака молочной железы
После удаления раковой опухоли молочной железы больным обычно в течение пяти лет проводится профилактическая терапия антагонистами эстрогенов. Терапия дает значительное снижение вероятности рецидива, но тем не менее она остается. Масштабный анализ огромного массива данных предыдущих лет позволил оценить эту вероятность на 15-летнем промежутке времени после окончания терапии. Риск рецидива составляет от 10 до 41% в зависимости от размера первичной опухоли, наличия раковых клеток в лимфатических узлах и степени злокачественности опухоли. Рецидивы возникают в результате «пробуждения» остаточных спящих раковых клеток. Радикальная превентивная терапия должна быть направлена на ликвидацию этих клеток или мешать их пробуждению.
Недавно мы рассказывали о том, как ученые разбираются в механизмах возникновения рака молочной железы (см.: При раке молочной железы основные мутации накапливаются еще в предраковом состоянии, «Элементы», 29.04.2018). Но до победы над этим онкологическим заболеванием — самой частой разновидностью онкологии у женщин — еще очень далеко и многие вопросы о нем пока остаются без ответов. Важно не только разрабатывать новые лекарства и изучать развитие опухолей, но и подытоживать предыдущие исследования. Некоторое время назад в журнале The New England Journal of Medicine вышла статья большого коллектива ученых с ретроспективным анализом огромного объема клинических данных по отдаленным последствиям рака молочной железы и случаям его рецидивов. Работа суммирует результаты многолетних исследований.
Одна из серьезных проблем при лечении рака молочной железы заключается в том, что он склонен к образованию метастазов: клетки первичной опухоли распространяются по организму и формируют вторичные опухоли в разных органах и тканях (чаще всего в костях, а также в легких, в мозге и печени). Если диагноз поставлен слишком поздно, то метастазы скорее всего уже сформировались и тогда клинический прогноз будет печальным. Но иногда даже при своевременном и, казалось бы, успешном лечении после удаления опухоли и профилактики противораковыми лекарствами через много лет возникают метастазы.
К сожалению, абсолютно эффективных способов лечения метастазов нет. Чтобы замедлить рост опухолей, применяют химиотерапевтические противораковые средства, радиотерапию и их комбинацию. Для облегчения страданий от боли метастазы на костях можно удалить хирургически. Но в общем эти приемы лишь продляют жизнь пациенток на какое-то время, но не излечивают их.
В обсуждаемой работе были проанализированы 62 923 случая ER-позитивного рака — одного из типов рака молочной железы, которому свойственна усиленная экспрессия рецептора эстрогенов, женских половых гормонов (ER — estrogen receptor). На ER-позитивный рак приходится примерно 70% случаев рака молочной железы. Стандартная схема лечения этого заболевания включает хирургическое удаление опухоли с последующей 5-летней профилактикой рецидивов тамоксифеном или другими антагонистами эстрогенов. Цель профилактики — снижение риска возникновения локальных и отдаленных опухолей, которые, как достоверно показано, происходят от так называемых остаточных «спящих» раковых клеток (P. E. Goss, A. F. Chambers, 2010. Does tumour dormancy offer a herapeutic target?). Об этих клетках, которые не делятся, но и не умирают, а пребывают в состоянии «спячки» десятилетиями (рис. 1), и об одном из механизмов их «засыпания» рассказано в новости Удалось выяснить, почему рак может уснуть и проснуться через много лет («Элементы», 10.06.2016). Вкратце, мощности иммунной системы организма часто оказывается недостаточно, чтобы полностью уничтожить все раковые клетки (рис. 1), но удается удерживать клетки в неактивном состоянии (в частности, деление клеток предотвращается подобно тому, как ограничивается пролиферация стволовых раковых клеток, см. cancer stem cell). Популяция «спящих» клеток остается маленькой потому, что в ее окружении мало кровеносных сосудов, из-за чего клетки испытывают дефицит питательных веществ и кислорода. Кроме того, она постоянно контролируется иммунной системой, которая уничтожает делящиеся раковые клетки. Но если баланс этих факторов нарушается, раковые клетки могут проснуться и дать начало локальным опухолям и метастазам.
Анализ показал, что терапия тамоксифеном дает хорошие результаты. Она обычно длится 5 лет и за этот срок число рецидивов ER-позитивного рака снижается на 50%, а на временных промежутках в 5 и 10 лет после окончания терапии — на 30% по сравнению с пациентами, которые не принимали тамоксифен. Для женщин в менопаузе применение ингибитора ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) дает еще лучшие результаты, чем тамоксифен.
Статус пациенток после удаления раковой опухоли оценивали по стандартной системе TNM (T — размеры опухоли, N — количество соседних с опухолью лимфатических узлов, в которых обнаруживались раковые клетки, M — наличие или отсутствие отдаленных метастазов). Риски рецидивов, образования отдаленных метастазов и смерти от рака молочной железы по пятилетним периодам оказались четко связаны со статусом лимфатических узлов. Среди больных, у которых на момент операции не обнаруживалось узлов с раковыми клетками (статус N0), отдаленные метастазы в течение 20 лет после операции возникли в 22% случаев (рис. 2). Если таких узлов было от одного до трех (статусы N1–3), то метастазы возникали в 31% случаев, а если узлов было от четырех до девяти (статусы N4–9), то — в 52% случаев. Аналогичная зависимость наблюдалась и для смертности.
Далее были оценены риски образования отдаленных метастазов рака молочной железы в зависимости от размеров первичной опухоли у пациенток, у которых не было рецидивов в течение пяти лет лечения тамоксифеном. Результаты представлены отдельно для опухолей стадии Т1 (диаметром до 2 см) и для опухолей стадии Т2 (диаметром от 2 до 5 см) с учетом статуса близлежащих лимфоузлов: риск развития отдаленных метастазов в течение 20 лет для опухолей Т1 составлял от 13 до 34%, а для Т2 — от 19 до 41% (рис. 3).
Другие факторы (такие как определяемая по гистологической картине степень злокачественности опухоли (рис. 4), уровень антител против связанного с пролиферацией клеток антигена Ki-67, статус рецептора прогестерона) также коррелировали с проанализированными параметрами, но в меньшей степени чем статус TM.
Разумеется, и раньше было понятно, чем больше и агрессивнее опухоль, чем больше раковых клеток обнаруживается в близлежащих и отдаленных лимфатических узлах, тем выше будет вероятность рецидива. Но в обсуждаемой работе на большой выборке данных удалось получить четкие количественные оценки этой вероятности с распределением по длительному периоду времени.
Эти результаты могут оказать существенное влияние на долговременную стратегию наблюдения и предотвращения рецидивов рака молочной железы. Одно из возможных очевидных направлений уже испытано: пролонгация терапии тамоксифеном с пяти до десяти лет существенное снизила риски рецидивов на протяжении последующих пяти лет и вероятность возникновения рака во второй молочной железе. Однако, предполагая более длительную (а возможно — и пожизненную) терапию следует учитывать побочные эффекты применения этого и других противораковых препаратов (отложение жира в печени, повышение риска тромбоэмболии, риск возникновения рака эндометрия).
Лучшим решением проблемы было бы воздействие как раз на остаточные «спящие» раковые клетки. К сожалению, эффективных средств для этого пока нет. Но очевидно, что даже после успешной операции и курса превентивной терапии пациенткам и врачам нельзя расслабляться. Вылеченные больные должны укреплять иммунитет, периодически обследоваться для выявления возможных рецидивов и принятия мер для их подавления.
Источники:
1) H. Pan et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years // The New England Journal of Medicine. 2017. V. 377. P. 1836–1846. DOI: 10.1056/NEJMoa1701830.
2) F. Cardoso, G. Curigliano. A rude awakening from tumour cells // Nature. 2018. V. 554. P. 35–36. DOI: 10.1038/d41586-018-01140-z. Популярный синопсис к обсуждаемой статье.
Вячеслав Калинин
Источник
Лечение рака груди в современной медицине имеет хорошие результаты, и смертность от этого заболевания снижается. Однако у некоторых пациенток после выполнения мастэктомии или других вариантов операции развивается рецидив рака молочной железы — возвращение признаков опухоли после ее лечения.
Виды рецидивов
Различают 3 типа такого состояния:
- Местный
Он возникает, когда опухолевые клетки через некоторое время снова появляются на первоначальном месте злокачественного новообразования. Такое состояние рассматривается не как распространение рака, а как признак недостаточности первичного лечения. Даже после мастэктомии на груди остаются части жировой и кожной ткани, что делает возможным рецидив рака молочной железы в послеоперационном рубце, хотя это случается редко.
Более высокий риск рецидивирования имеют женщины, которым были проведены органосохраняющие операции, например, лампэктомия, или только облучение.
- Региональный
Это более тяжелое состояние, указывающее на распространение опухолевых клеток по лимфатическим путям через подмышечные лимфоузлы в грудные мышцы, ткани под ребрами и грудиной, во внутригрудные, шейные и надключичные лимфатические узлы. Последние две из указанных локализаций вновь возникшего патологического процесса, как правило, указывают на более агрессивную форму злокачественного процесса.
Частота рецидивов, проявляющихся региональным распространением опухолевых клеток, довольно велика и составляет от 2 до 5% случаев злокачественных образований молочной железы.
- Отдаленный
Под этим термином подразумевается появление метастазов в других органах. При этом вероятность излечения значительно снижается.
Из опухолевого очага раковые клетки попадают в подмышечные лимфоузлы. В 65-75% случаев отдаленного рецидивирования они распространяются из лимфоузлов в кости. В более редких случаях возникают метастазы в легкие, печень, мозг или другие органы.
В некоторых случаях спустя долгое время после излечения первичного очага рак груди возникает снова, но в другой железе. При этом он имеет иное гистологическое строение и другие характеристики. Такие пациентки рассматриваются как впервые заболевшие.
Частота развития
В первые 5 лет, прошедших после мастэктомии без использования дополнительных методов лечения лишь у 60% женщин не появляется новых признаков заболевания. Если проведена только операция, вероятность рецидива рака молочной железы максимальна в первые 2 года после нее и составляет почти 10%.
Исследователи изучили данные историй болезни почти 37000 пациенток и выяснили, что чаще всего развиваются рецидивы при 1 стадии онкозаболевания, так как в этом случае нередко не применяется радикальная операция, а также последующее лечение гормональными средствами.
Общая частота рецидивирования и смертность продолжает оставаться на высоком уровне в течение 10 лет, причем значительный процент случаев происходит в первые 5 лет после лечения. Если у пациентки не были вовлечены подмышечные лимфоузлы (1-я стадия), но она не получала гормональную терапию, вероятность возвращения болезни в течение 10 лет после операции составляет 32%. При поражении лимфоузлов (2-я стадия) этот риск увеличивается уже до 50% при условии только хирургического лечения.
В отличие от других форм рака, злокачественная опухоль молочных желез не считается вылеченной, если в течение ближайших 5-ти лет не появилось новых признаков патологического процесса. Рецидив может возникнуть и через 10, и через 20 лет после первоначального диагноза, однако такая вероятность со временем снижается.
Факторы риска
Рецидивирующее течение при новообразованиях груди возникает в том случае, если клетки первичной опухоли сохраняются в этой области или других участках тела. Позднее они вновь начинают делиться и образуют злокачественный очаг.
Химиотерапия, облучение или гормональные препараты, применяемые после первичной диагностики рака, используются для уничтожения возможно оставшихся после операции злокачественных клеток. Однако в некоторых случаях такое лечение оказывается неэффективным.
Иногда оставшиеся раковые клетки годами находятся в неактивном состоянии. Затем они начинают вновь расти и распространяться.
Причины рецидива рака молочной железы неясны, но замечена связь такого состояния с различными характеристиками опухоли. Выявлен ряд общих факторов, которые могут помочь предсказать вероятность возобновления заболевания.
Индикаторы риска:
- Вовлечение лимфатических узлов
Распространение опухоли в подмышечные и иные лимфоузлы при первичном диагнозе, большое количество пораженных лимфатических узлов. Если лимфоузлы не были вовлечены, это означает благоприятный исход для пациентки.
- Размер опухоли
Чем больше размер исходного новообразования, тем выше риск рецидивирования. Особенно часто в таких случаях возникает рецидив после частичного удаления железы и связанных с ней лимфоузлов.
- Степень дифференцировки
Это оценка опухолевых клеток под микроскопом. Имеется 3 основных характеристики, определяющих злокачественность рака груди: скорость деления клеток, их гистологический тип (протоковая карцинома более агрессивна, чем тубулярная опухоль), изменение размера и формы клеток. Если образование отнесено к III классу (низкодифференцированный рак), частота рецидивирования выше, чем при дифференцированном новообразовании.
- Статус HER2/neu
Этот ген контролирует образование белка, способствующего росту раковых клеток. При обнаружении такого протеина необходим более тщательный контроль после операции для раннего выявления предраковых изменений в оставшихся клетках и своевременного лечения.
Пациенткам с высоким уровнем HER2/neu требуется иммунотерапия препаратом трастузумаб (Герцептин), часто в сочетании с дополнительной химиотерапией. Герцептин назначается также при неэффективности химиопрепаратов или гормональных средств.
- Сосудистая инвазия
Наличие опухолевых клеток в сосудах опухоли повышает риск рецидивирования.
- Статус гормональных рецепторов
Если опухоль имеет рецепторы к эстрогену (ER+) или прогестерону (PgR+), риск рецидивирования на фоне дополнительной терапии ниже.
- Индекс пролиферации
Это важный прогностический фактор. Белок Ki-67 образуется при делении клеток. Повышение его концентрации ассоциировано с более высокой частотой рецидивирования и сокращением продолжительности жизни.
Группа низкого риска
Эксперты международной группы по изучению рака груди установили, что при положительном ER- или PgR-статусе пациентка может быть отнесена к группе низкого риска по рецидивированию при соблюдении следующих условий:
- рак не распространился на лимфоузлы;
- опухоль меньше 2 см в диаметре;
- ядра раковых клеток небольшого размера, мало изменены по цвету и другим характеристикам по сравнению с нормальными (высокодифференцированные опухоли);
- отсутствует инвазия опухоли в кровеносные сосуды;
- отсутствует ген Her2/neu.
Даже для небольших опухолей, отнесенных к категории самого низкого риска, при отсутствии дополнительной терапии 10-летний риск рецидивирования составляет 12%.
Категории риска
Эксперты предлагают относить пациенток к таким категориям риска:
Как избежать рецидива рака молочной железы?
Полностью обезопасить пациентку от этого современная медицина не в состоянии.
Тем не менее, многие исследования показали, что профилактика рецидива может осуществляться с помощью дополнительной гормональной терапии. Она уменьшает вероятность возвращения заболевания по крайней мере на 30% и существенно повышает показатели долгосрочной выживаемости.
Для дополнительной (адъювантной) гормонотерапии используются антиэстрогены (Тамоксифен) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол и экземестан). Преимущество отдается последней группе препаратов. Они назначаются после операции.
Чтобы не допустить повторного развития онкозаболевания, после хирургического вмешательства также должна быть проведена современная химиотерапия.
Клинические признаки
Любая пациентка, перенесшая операцию по поводу злокачественного образования груди, должна знать, как проявляется рецидив, и вовремя обращаться в таком случае к онкологу. Нужно помнить, что его симптомы могут возникнуть через много лет, когда женщина уже снята с диспансерного учета.
Признаки рецидива зависят от типа рака молочной железы.
Местный рецидив
Опухоль появляется в той же области, что и первоначально. Если была проведена лампэктомия, злокачественные клетки могут распространиться в оставшейся ткани железы. После мастэктомии новообразование может появиться в области рубца.
Симптомы:
- неравномерная плотность железы или образование в ней «шишек»;
- изменения кожи на груди, ее воспаление, покраснение;
- выделения из соска;
- появление одного или нескольких безболезненных узелков под кожей в области рубца;
- возникновение области утолщенной кожи рядом с рубцом после мастэктомии.
Региональный рецидив
При этом раковые клетки размножаются в ближайших лимфатических узлах. Проявляется это как образование уплотнения («шишки») или отека в области под мышкой, над ключицей или на шее.
Отдаленные метастазы
Раковые клетки развиваются в других органах – костях, легких, печени, мозге. Наиболее частые признаки:
- упорная постоянная не поддающаяся лечению боль в костях, спине;
- постоянный кашель;
- одышка, затрудненное дыхание;
- потеря аппетита, снижение веса;
- сильная головная боль;
- судорожные припадки и другие.
Диагностика
Врач может заподозрить рецидивирование на основании клинических симптомов, данных физического обследования или маммографии. При этом дополнительно назначаются такие исследования:
- Визуализирующие, то есть позволяющие «увидеть» опухоль или метастазы: магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно-эмиссионная томография, рентгенография, радиоизотопное сканирование.
- Биопсия с последующим гистологическим анализом: она необходима для определения, является ли новая опухоль рецидивом или другим случаем заболевания, а также для выявления чувствительности к гормональной или таргетной терапии.
Лечение
Его варианты зависят от многих факторов, включающих размер опухоли, ее гормональный статус, ранее перенесенные вмешательства, общее состояние организма, а также цели лечения и предпочтения пациентки.
При местном рецидивировании требуется хирургическое лечение. Так как оно обычно возникает после органосохраняющей операции, пациентке выполняется удаление всей железы. После ранее выполненной мастэктомии проводится удаление опухоли с частью окружающих здоровых тканей. Также иссекаются подмышечные лимфоузлы.
Облучение рекомендуется лишь в том случае, если оно не проводилась ранее. Назначается химио- и гормональная терапия.
Лечение регионального рецидивирования комбинированное. Оно включает удаление опухолевого очага, пораженных лимфоузлов, облучение, химиотерапию, использование гормональных препаратов.
При лечении отдаленных метастазов хирургические операции обычно не используются, так как опухолевые очаги появляются сразу в нескольких органах. Используется химиотерапия, облучение или гормонотерапия. Цель такого вмешательства – продлить жизнь пациентке и ослабить проявления болезни.
На этой стадии рекомендуется часто оценивать эффективность лечения и влияние его на качество жизни женщины. В это время пациентка должна больше заботиться о себе:
- правильно питаться;
- достаточно отдыхать;
- получать эмоциональную поддержку от близких;
- спланировать действия в случае ухудшения здоровья.
В какой-то момент врач может рекомендовать пребывание в хосписе. Цель этого – сделать жизнь пациентки как можно более комфортной, а медицинский уход за ней – наиболее квалифицированным.
Таргетная терапия
Новое направление в лечении рецидивирования рака груди – таргетная терапия. Она может применяться при любой распространенности опухолевого процесса и хорошо комбинируется с химиопрепаратами. Таргетные средства направлены только против опухолевых клеток, не повреждая здоровые. Научные достижения привели к появлению нескольких видов таргетных препаратов.
Препарат Герцептин применяемый при таргентной терапии рака молочной железы
От 20 до 30% всех случаев новообразований груди сопровождаются присутствием гена HER2, обеспечивающим быстрый рост злокачественных клеток. Поэтому были разработаны специальные препараты, направленные против этого механизма опухолевого роста:
- Герцептин (трастузумаб) – препарат, который распознает и связывается с HER2-позитивными (раковыми) клетками. Его эффекты включают подавление клеточного роста и их гибель. При рецидивирующем течении рака Герцептин может быть использован как монопрепарат или в комбинации с химиотерапией даже при отдаленных метастазах. Даже в виде монотерапии он позволяет излечить до 15% рецидивов HER2-положительных опухолей.
- Тайкерб (лапатиниб) применяется в комплексной терапии и профилактике HER2-положительного метастатического рака груди. В сочетании с химиотерапевтическим препаратом Кселода (капецитабин) он увеличивает время до развития рецидива опухоли.
- Авастин (бевацизумаб) – препарат нового типа, подавляющий образование в опухоли новых кровеносных сосудов. Злокачественные клетки перестают получать нужное количество кислорода и питательных веществ и погибают. Доказан положительный эффект этого препарата при любом типе рецидивирования рака груди при сочетании его с химиотерапевтическими средствами. Плюсом этого средства является возможность его применения при HER2-негативных опухолях.
Новейшие направления лечения
Перечисленные ниже способы терапии рецидивирующего рака груди пока проходят стадию клинических испытаний. Активно идут исследования в таких направлениях:
- действие ингибиторов эпидермального фактора роста (аналогов Герцептина);
- новые химиотерапевтические препараты;
- фотодинамическая терапия.
Прогноз
Предсказать исход заболевания довольно сложно. Он зависит как от характеристик вновь образовавшегося очага, так и от состояния организма, возраста пациентки, сопутствующих заболеваний и многих других факторов.
Наиболее благоприятен для пациенток прогноз при локальном рецидиве рака молочной железы. При полноценной терапии и отсутствии поражения лимфоузлов в течение ближайших 5-ти лет после повторной операции живут как минимум 60% больных.
Выживаемость при рецидиве рака молочной железы с отдаленными метастазами обычно составляет не более 3 лет.
Калькулятор риска
Этот калькулятор риска рецидивирующего течения определяет его вероятность на основе степени злокачественности опухоли и вовлечения лимфатических узлов.
Степень злокачественности:
- I – 6 баллов;
- II – 12 баллов;
- III – 18 баллов.
Вовлечение лимфоузлов:
- Нет – 6 баллов;
- Есть – 12 баллов.
Инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды:
- Нет – 4 балла;
- Есть – 8 баллов.
При сложении полученных баллов получается условная величина, которая позволяет определить примерный риск:
Разумеется, подобный подсчет не является абсолютно точным. Однако он помогает убедиться в необходимости тщательного наблюдения у онколога даже после проведенного лечения по поводу первичной опухоли.
О возможностях ранней диагностики и выявления предрасположенности к раку груди, читайте в статье: «Онкомаркеры рака молочной железы».
Источник
