Препараты для лечения онкологии предстательной железы
Содержание статьи:
Препараты для лечения рака простаты не менее важны, чем хирургическое лечение, химио- и радиотерапия. Перед выбором тактики ведения, врач учитывает множество факторов, чтобы эффективность воздействия на раковую опухоль была максимальной.
Препараты для гормональной терапии
Эффект от лечения гормонами осуществляется за счет блокировки синтеза тестостерона, либо от предотвращения его связывания с клетками опухоли.
Рост злокачественного новообразования простаты, как правило, зависит от уровня тестостерона. Больший процент этого андрогена продуцируют яички, а небольшое количество производят надпочечники. Тестостерон при раке предстательной железы способствует быстрому делению атипичных клеток. Если добиться максимальной андрогенной блокады, раковая опухоль уменьшается в размерах и останавливается в развитии.
Прием гормональных препаратов для выздоровления в качестве монотерапии при раке простаты малоэффективен. Но лечение гормонами помогает контролировать раковый процесс, сдерживать его прогресс и уменьшать симптомы.
Гормонотерапия при раке простаты широко используется с лучевым воздействием, что позволяет добиться лучшего эффекта.
Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (Агонисты LHRH)
Агонисты LHRH – наиболее распространенные препараты для лечения рака предстательной железы. Существует несколько вариантов лекарств, которые выпущены в форме инъекций или имплантов:
• гозерелин;
• лейпрорелинацетат;
• трипторелин;
• буселерина ацетат.
Агонисты LHRH заставляют организм вырабатывать больше тестостерона после первой инъекции в течение небольшого промежутка времени. Временный всплеск может привести к ускоренному росту рака и усилению симптомов. По этой причине на несколько недель назначают антиандрогенные препараты перед первой инъекцией или введением импланта.
Антагонисты GnRH
Антагонисты GnRH (антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона) назначают реже, чем агонисты LHRH. Второе название – блокаторы GnRH.
Представитель – Дегареликс (Фирмагон). Препарат конкурентно связывается с гипофизарными ГнРГ рецепторами, что блокирует синтез гонадотропинов, ответственных за выработку тестостерона.
Тестостеронового всплеска на фоне лечения нет, так как не индукции ЛГ (лютеинстимулирующего гормона), поэтому антиандрогены не назначают. Тестостерон начинает уменьшаться сразу после введения, а вместе с ним уменьшаются боли в костях.
Дегареликс подходит для применения в качестве терапии первой линии для лечения рака простаты с метастазами в кости. Лечение помогает предотвратить метастатическую компрессию спинного мозга, которая происходит в результате роста раковых клеток и сдавления.
В первый день вводят две инъекции с каждой стороны в область живота, а затем – по 1 инъекции 1 раз в месяц или переходят на агонист LHRH.
Препараты для блокирования эффектов тестостерона (антиандрогены)
Выделяют стероидные и нестероидные антиандрогены. Чаще назначают нестероидные (чистые) антиандрогены, так как побочные эффекты на фоне приема встречаются реже.
Препараты:
• Бикалутамид;
• Флутамид;
• Ципротеронацетат (Ципростат).
• Нилутамид.
Показания к проведению терапии:
• невозможность радикального лечения при локализованной форме рака;
• местнораспространенная опухоль простаты в качестве единственной терапии или после операции и облучения;
• распространенный рак простаты с отдаленными метастазами.
К распространенным побочным эффектам относят:
• диспепсические расстройства;
• гинекомастия;
• повышение печеночных проб с утратой функциональной способности печени;
• снижение уровня гемоглобина с развитием стойкой анемии;
• отсутствие полового влечения.
У Нилутамида, помимо вышеперечисленного, встречаются на фоне приема нарушения аккомодации, интерстициальный легочный синдром.
Исследование уровня ПСА и ТРУЗИ на фоне лечения показано выполнять каждые 3 месяца.
Антиандрогены могут применяться самостоятельно, перед или совместно с инъекциями или имплантами, после выполнения биорхэктомии.
Препараты, блокирующие синтез тестостерона, меньше способствуют нарушению сексуальной функции и ломкости костей, по сравнению с другими видами гормонотерапии. Но у них больше вероятность развития гинекомастии и болевых ощущений.
Если диагностирован распространенный рак простаты (на другие органы), антиандрогены менее эффективны, чем другие виды гормональной терапии. В этом случае назначают агонисты LHRH.
Гормональная терапия – вариант для многих мужчин с раком предстательной железы, но препараты и схемы разные, в зависимости от распространенности опухолевого процесса.
Локализованный рак простаты
Гормоны назначают наряду с основным лечением, их прием уменьшает размеры опухоли и повышает общий эффект.
Лечение гормонами может выполняться:
• за 6 месяцев до, во время или после облучения;
• на срок до 3 лет после прохождения внешней лучевой терапии;
• в течение нескольких месяцев до низкодозной брахитерапии, а также до и после высокодозной;
• в течение нескольких месяцев до высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU).
В проведении гормонотерапии не нуждаются мужчины после выполненной радикальной простатэктомии и с локализованным раком предстательной железы.
Местный прогрессирующий рак предстательной железы
Если опухолевый процесс распространился за пределы капсулы, назначают лечение гормонами за 6 месяцев до, во время и после лучевой терапии до 3 лет. Если к проведению облучения есть противопоказания, то гормонотерапия может использоваться сама по себе.
Распространенный рак простаты с метастазированием
Гормоны при распространенном раке простаты принимают пожизненно, это позволяет уменьшить опухоль и замедлить ее рост. Речь идет о паллиативной помощи, когда вылечить полностью рак нельзя, но можно держать его под контролем, иногда в течение нескольких лет. Кроме того, значительно уменьшается симптоматика (боль в костях).
Предсказать, как долго лечение будет сдерживать прогрессирование и сколько живут с раком простаты, невозможно. Каждый организм индивидуален, как и его потенциальный резерв. Здесь можно поговорить с лечащим врачом, который лучше осведомлен о конкретно вашей ситуации.
При метастазах в костях и болевом синдроме используют бисфосфонаты.
Гормонорефрактерный рак простаты
По медицинской статистике, эндокринная терапия хорошо помогает в 80-90% случаев, а ремиссия длится в среднем 1,5-2 года. Со временем происходит утрата чувствительности к действию андрогенов, и наступает гормоноустойчивая фаза онкопроцесса.
Ожидаемая продолжительность жизни – 6-12 месяцев. Уровень ПСА повышается дважды на 50% от исходного, а уровень тестостерона близок к посткастрационному. Состояние связано с мутацией андрогенных рецепторов, гиперэкспрессией из-за амплификации генов, стимуляции их факторами роста и пр.
Поэтому терапия вариативна: антиандрогены отменяют или заменяют, назначают кетоконазол, увеличивают дозу антиандрогенов, ингибиторов факторов роста и протеинкиназы. Дополнительно проводят моно- и полихимиотерапию по различным протоколам.
Из препаратов хороший эффект демонстрирует Эстрамустин, обладающий цитостатическим и эстрогенным действием. Лечение начинают с внутривенных инфузий, а затем переходят на пероральный прием.
Побочные действия:
• гинекомастия;
• диспепсия;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• повышение печеночных проб;
• миелодиспластический синдром.
Из химиотерапевтических препаратов используют Таксаны (Доцетаксел, Таксотер) и пр.
Побочные действия от гормональной терапии
У лечения гормонами множество нежелательных эффектов, обуславливающихся снижением уровня тестостерона, но это не означает, что все они проявятся одновременно у одного мужчины.
Если лечение гормональными препаратами переносится без каких-либо неприятных ощущений, это не говорит о том, что действия нет.
Побочные эффекты включают:
• приливы;
• изменения сексуальной жизни, включая потерю либидо и проблемы с эрекцией;
• слабость, хроническую усталость;
• увеличение веса;
• ослабление мышечного тонуса;
• гинекомастию и гиперчувствительность грудных желез;
• выпадение волос на теле;
• истончение костей;
• риск диабета, сердечных заболеваний и инсульта;
• перепады настроения, депрессия;
• проблемы с кожей.
Существуют методы лечения и поддержки, которые помогут справиться с побочными эффектами. Некоторые мужчины находят, что они становятся лучше или легче справляются со временем.
Некоторые пациенты отмечают, что со временем неприятные симптомы ослабевают.
Побочные эффекты продолжаются до тех пор, пока продолжается прием гормонов. После прекращения уровень тестостерона начинает снова расти, а симптомы уменьшаются. У некоторых мужчин побочные эффекты никогда не исчезнут полностью.
Что такое прерывистое лечение гормональными препаратами
В процессе пожизненной гормональной терапии могут быть проблемы с побочными эффектами. Лечение прекращают при стабильно низком уровне ПСА, и снова возобновляют при появлении симптомов или при повышении простатспецифического антигена до 10 нг/мл или выше.
Противоопухолевые препараты при раке простаты
Показания к назначению:
• перед операцией для уменьшения размеров новообразования;
• распространенный гормонорефрактерный (устойчивый к действию гормонов) рак простаты;
• после операции, с целью предотвратить рецидив или для обретения контроля над опухолью;
• терминальная стадия опухолевого процесса.
Применяют следующие противоопухолевые препараты:
• Доцетаксел;
• Паклитаксел;
• Таксотер;
• Кабазитаксел;
• Митоксантрон;
• Эстрамустина фосфат и пр.
Для усиления эффекта в схему включают кортикостероиды, например, Преднизолон.
Препараты при раке простаты на стадии экспериментальных исследований
Радиофармацевтичесий препарат Ксофиго (Радия хлорид 223 Ra) применяется для терапии гормонозависимого рака с метастазированием в кости для проведения внутреннего облучения.
Выпускается в форме раствора для внутривенной инфузии.
Терапевтическое действие обуславливается эмиссией альфа-частиц. Изотоп радия соединяется с минералом костной ткани и воздействует на метастатические очаги, оказывая цитостатический эффект. Повреждение здоровых клеток сведено к минимуму.
Показания: кастрационно-резистентный рак простаты с метастазированием в кости скелета и отсутствием опухолевых очагов в висцеральных органах.
Иммунопрепараты при раке простаты
Деносумаб – моноклональные антитела, созданные с помощью методов генной инженерии, способствует укреплению костной ткани, снижает риск компрессии спинного мозга, позволяет уменьшить количество сеансов лучевой терапии или отказаться от нее. Применяют при костных метастазах рака простаты на фоне приема гормон-подавляющих препаратов.
Деносумаб – корректор обмена веществ костной и хрящевой ткани.
Как и при терапии бисфосфонатами, дополнительно рекомендован прием кальция и витамина Д.
В мировой фармацевтике Деносумаб известен под названием Пролиа.
Источник
Лечение рака предстательной железы направлено на достижение ремиссии, обретение контроля над заболеванием и предотвращение осложнений.
Оглавление:
Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг -гормона
Антиандрогены
Противоопухолевые препараты
Иммунопрепараты при раке предстательной железы
Производные Бисфосфоната
Кортикостероиды
Радиофармацевтический препарат Радий-223 дихлорид (Xofigo)
Противогрибковые средства при раке простаты
Важно
Препараты при раке простаты в каждом случае подбираются индивидуально, в зависимости от стадии, сопутствующей патологии, агрессивности опухоли, возраста пациента.
Используются следующие лекарственные средства:
- Гонадотропин-рилизинг-гормона агонисты;
- Антагонисты андрогенов;
- Эстрогены (редко);
- Бисфосфонаты;
- Химиотерапевтические средства;
- Кортикостероиды;
- Противогрибковые;
- Иммунологические препараты;
- Противоопухолевые.
Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг -гормона
Агонисты гонадотропин-релизинг-гормона используются для медикаментозной кастрации у пациентов с раком простаты.
Показания:
- локализованный рак простаты (если нет возможности выполнить радикальное лечение или в качестве неадъювантной меры перед операцией или лучевой терапией);
- местнораспространенный рак без метастазирования в качестве монотерапии или неоадъювантной и адъювантной терапии в комбинации с оперативным вмешательством и или лучами;
- метастазирующий рак простаты.
Они воздействуют на гонадотропин-продуцирующие клетки гипофиза, стимулируя синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, соответственно, повышение уровня тестостерона в течение нескольких недель. До введения агонистов назначают антиандрогены, чтобы блокировать воздействие тестостерона на клетки простаты.
При использовании препаратов в течение 3-5 недель ЛГ и ФСГ снижаются, а вместе с ними и тестостерон, до порогового уровня кастрации (50 НГ/дл).
Представитель — Лейпрорелин (Элигард, Люпрон-Депо, Депо-Пед).
Лейпрорелин показан в качестве паллиативного лечения прогрессирующего рака предстательной железы, когда орхиэктомия или применение эстрогенов неприменимы для пациента. Он является мощным ингибитором секреции гонадотропинов при непрерывном лечении в терапевтических дозах.
Лейпрорелин может применяться в качестве депо в дозе 3,75 мг каждые 4 недели, 11.25 мг каждые 12 недель, или 30 мг каждые 24 недели. Люпрон следует вводить внутримышечно, а Элигард подкожно.
Трипторелин (Диферелин,Trelstar, Trelstar Mixject)
Трипторелин показан для симптоматической терапии прогрессирующего гормонозависимого рака предстательной железы, метастазирующей и локализованной формы (альтернатива хирургической кастрации, для подавления секреции тестостерона). Рекомендованная дозировка 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели, 11,25 мг внутримышечно раз каждые 12 недель или 22,5 мг внутримышечно раз каждые 24 недели.
Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом агониста ГнРГ. Он уменьшает секрецию ЛГ и ФСГ, и, соответственно, уменьшает уровни тестостерона и эстрогена. Концентрация тестостерона на фоне приема препарата достигает посткастрационного уровня через 3 недели.
Еще один препарат с аналогичным действием и показаниями — Гозерелин (Золадекс)
Дозировка: 3.6 мг и 10.8 мг подкожной имплантации. Стандартная доза составляет 3,6 мг каждые 4 недели или 10.8 мг каждые 12 недель.
Снижение выработки тестостерона приводит к уменьшению размера предстательной железы и уменьшает сопутствующие симптомы.
Гистерелин (Vantas, Supprelin)
Препарат вводится в количестве 50 мг в виде подкожного импланта, предназначен для обеспечения непрерывного высвобождения гистерелина номинальной скоростью 50-60 мкг/сутки в течение 12 месяцев. Рекомендуемая доза – 1 имплантат подкожно каждые 12 месяцев.
Гистерелин — мощный ингибитор секреции гонадотропинов.
Обратите внимание
Некоторые специалисты рекомендуют использовать агонисты ЛгРГ прерывистым курсом, но эффективность схемы не доказана.
Терапия рассчитана на длительный период, до наступления рефрактерности к гормонам.
Антиандрогены
При раке простаты положительное терапевтическое действие оказывают антиандрогены, которые связываются с андрогенными рецепторами и конкурентно тормозят их взаимодействие с тестостероном и дегидротестостероном. В качестве монотерапии неэффективны.
Выделяют чистые и стероидные антиандрогены.
Предпочтительнее нестероидные, или чистые антиандрогены, так как они избирательно взаимодействуют со своими рецепторами в простате и не обладают антигонадотропным механизмом. Кроме этого, происходит блокировка андрогенных рецепторов в гипоталамусе, в локусе, где происходит выработка ЛнРГ. Из-за существующего механизма обратной связи синтез ЛГ возрастает, что приводит к повышению уровня тестостерона (временное состояние).
При кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы не применяются.
Абиратерон (Abiraterone, Zytiga)
Абиратерон назначают в комбинации с Преднизолоном для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы во время или после химиотерапии (Доцетаксел).
Дозировка составляет 1000 мг один раз в день в комбинации с Преднизоном 5 мг два раза в день.
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Бикалутамид (Касодекс)
Бикалутамид показан для лечения метастатического рака предстательной железы в комбинации с агонистом ЛгРГ. Стандартная дозировка — мг 50 перорально 1 раз утром или вечером.
Дегареликс ( Degarelix, Firmagon, Фирмагон)
Дегареликс – селективный антагонист гипофизарных ГнРГ-рецепторов, снижает продукцию гонадотропинов, ЛГ и ФСГ, за счет чего тестостерон вырабатывается меньше.
Показания к назначению – прогрессирующий гормонозависимый рак предстательной железы.
Дегареликс эффективен для достижения и поддержания тестостерона на посткастрационном уровне. В отличие от агонистов ГнРГ, не вызывает краткосрочное увеличение уровня тестостерона; нужный эффект достигается в течение 1-3 дней приема.
Начальная доза составляет 240 мг, вводят подкожно (в виде 2 инъекций по 120 мг в концентрации 40 мг / мл). Поддерживающая доза составляет 80 мг подкожно (при концентрации 20 мг/мл) каждые 28 дней. Первую поддерживающую дозу назначают через 28 дней после начала приема.
Флутамид
Флутамид применяют в комбинации с агонистами ГНрГ для управления локально-ограниченным раком на начальном этапе и для лечения метастазирующего рака, для пациентов с билатеральной орхоэктомией. Обычная дозировка — 250 мг каждые 8 часов.
Нилутамид (Nilutamid, Nilandron)
Нилутамид не подходит для индукции химической кастрации, поскольку, блокируя механизм обратной связи для контроля секреции тестостерона, он увеличивает его концентрацию. Препарат используют в сочетании с хирургической кастрацией для лечения метастатического рака простаты, при наличии или отсутствии локального процесса, в комбинации с хирургической или фармакологической кастрацией.
Начальная доза 300 мг 1 раз в день, 30 дней, поддерживающая доза для нилутамида составляет 150 мг один раз в день.
Энзалутамид (Enzalutamide, Xtandi)
Паллиативное лечение злокачественной опухоли простаты с метастазами.
Апалутамид (Apalutamid, Erleada)
Апалутамид ингибирует ядерную транслокацию рецептора андрогенов, связывание ДНК и препятствует его транскрипции.
Показания: терапия неметастатического гормон-резистентного рака предстательной железы.
Противоопухолевые препараты
Доцетаксел (Docetaxel, Docefrez, Таксотер)
Доцетаксел показан в комбинации с Преднизоном для лечения пациентов с андроген-независимым, метастатическим раком предстательной железы. Обычная доза составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели в виде 1-часовой инфузии, Преднизоном 5 мг перорально два раза в день.
Кабазитаксел (Сabazitaxel, Джевтана)
Кабазитаксел назначают с Преднизоном для лечения метастатического рака предстательной железы после проведенной химиотерапии с Доцетакселом.
Стандартная дозировка составляет 25 мг/м2, вводят в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном 10 мг ежедневно на протяжении лечения кабазитакселом. Дозу уменьшают до 20 мг / м2, если у пациентов развиваются побочные реакции.
Митоксантрон
Для пациентов, которым онкокосилиумом рекомендовано симптоматическое лечение, и к которым неприменима терапия Доцетакселом, Митоксантрон, как паллиативное средство, улучшает качество жизни, но не влияет на ее продолжительность.
Препарат назначают в комбинации с кортикостероидами.
Рекомендованная доза 12-14 мг / м2, внутривенная инфузия 1 раз в 21 день.
Эстрамустин (Эстрацит, Estramustin, Emcyt)
Эстрамустин – противоопухолевое гормональное средство, содержит эстрадиол и мехлорэтамин.
Механизмы действия:
- антиандрогенный;
- эстрогенный;
- антигонадотропный;
- противоопухолевый;
- цитостатический.
Применяют в комбинации с Винбластином, Этопозидом, Паклитакселом, Доцетакселом, Митоксантроном, или кортикостероидами, чтобы достичь синергетических эффектов.
Эстрамустин показан для паллиативного лечения метастазов и/или прогрессирующего рака простаты, особенно, гормоноустойчивых опухолей.
Средняя дозировка 14 мг / кг в сутки в 3-4 приема. Лечение можно начинать с внутривенных струйных введений по 300/450 мг 1 раз в день в течение 3 недель, а далее перейти на пероральное употребление по 280-420 мг или на внутривенные инъекции по 300 мг 2 раза в неделю.
Если в течение месяца нет положительной динамики, препарат отменяют.
Иммунопрепараты при раке предстательной железы
Аутологичная клеточная иммунотерапия стимулирует собственную иммунную систему пациента на борьбу с раком.
Проходит апробацию первая вакцина второго поколения против злокачественной опухоли простаты. На прогрессирование опухоли Provenge не влияет, но способна увеличивать продолжительность жизни. По мнению ученых, вакцина безопасна и ее можно использовать на любой стадии онкопроцесса, в том числе, для паллиативного лечения опухолей, устойчивых к стандартной гормонотерапии. При появлении выраженного болевого синдрома вакцину не назначают. Лечение индивидуально для каждого пациента.
Препятствие к массовому назначению – высокая стоимость.
Производные Бисфосфоната
У мужчин с раком предстательной железы и метастазами в кости золедроновую кислоту назначают, чтобы предотвратить или отсрочить связанную с болезнью резорбцию костной ткани.
При опухоли простаты с отдаленными метастазами часто развиваются осложненные переломы или компрессия спинного мозга. При данных осложнениях рассматривается вопрос о хирургическом вмешательстве или проведении лучевой терапии.
Золедроновая кислота (Зомета)
Золедроновая кислота – внутривенный бисфосфонат, который показан пациентам с подтвержденными метастазами в кости, после стандартной химиотерапии.
Внутривенное введение 4 мг каждые 3 или 4 недели. На фоне лечения контролируется уровень креатинина.
Длительность курса – 9-15 месяцев. Дополнительно рекомендован прием кальция по 500 мг и комплекс витаминов, содержащий витамин D (400 МЕ в сутки).
Моноклональные антитела Деносумаб (Prolia, Xgeva)
Моноклональные антитела (Деносумаб) уменьшают частоту осложнений (переломы, компрессия спинного мозга, необходимость лучевой терапии) у мужчин с костными метастазами рака простаты.
Деносумаб – генно-инженерный препарат на основе моноклональных антител человека.
Подавляя развитие и активность остеокластов, Деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает плотность костной ткани.
Препарат известен под фирменным названием Пролиа (Prolia), показан для увеличения костной массы на фоне применения антиандрогенов по поводу неметастатического рака простаты.
Доза составляет 60 мг подкожно каждые 6 месяцев.
Аналог – Xgeva, дозировка по 120 мг подкожно каждые 4 недели.
Обратите внимание
Пациенты должны получать добавки кальция по 1000 мг и витамин D по 400 МЕ в день.
Кортикостероиды
Кортикостероиды обладают противовоспалительными свойствами, применяют при раке простаты с метастазами, который не поддается гормонотерапии.
Кортикостероиды изменяют реакции иммунной системы, их применяют в комбинации с Митоксантроном, Абиратероном и Доцетакселом.
Преднизон (Преднизолон), Гидрокортизон (А-Hydrocort, Кортеф, Солу-Кортеф) и Дексаметазон
Важно
Преднизолон улучшает состояние и уменьшает уровень простатспецифического антигена (PSA). Большие дозы могут быть использованы для пациентов с компрессией спинного мозга или отеком головного мозга.
Низкие и средние дозы стероидов подавляют надпочечниковые андрогены. Симптоматический эффект развивался у 60% пациентов при лечении Дексаметазоном в дозе 0,75 мг 2 раза в день.
Также Кортикостероиды оказывают паллиативное действие у пациентов с раком простаты и в фармакологических дозах способствует уменьшению воспаления.
Радиофармацевтический препарат Радий-223 дихлорид (Xofigo, Ксофиго)
Препарат показан для мужчин с гормонорезистентным раком простаты и только с костными метастазами для проведения внутренней лучевой терапии.
Увеличивает продолжительность и качество жизни.
В России данный способ терапии ограничен.
Противогрибковые средства при раке простаты
В больших дозах Кетоконазол Низорал угнетает надпочечниковую и тестикулярную выработку мужских половых гормонов из-за дезинтеграции Р450-зависимой системы.
Множество побочных эффектов несколько нивелируется одновременным назначением Преднизолона.
Эффект от терапии Кетоконазолом, в отличие от применения антиандрогенов, развивается быстро, но является краткосрочным.
Не все специалисты считают целесообразным лечение Кетоконазолом.
Рекомендуем прочитать:
Продукты для лечения рака простаты: основы диеты и правильного питания
Мишина Виктория, уролог, медицинский обозреватель
6,322 просмотров всего, 1 просмотров сегодня
Загрузка…
Источник
