Паклитаксел курс лечения при раке молочной железы

Новости онкологии

31.07.2015

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Как-то незаметно стихли дискуссионные беседы касательно первой линии химиотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Общепринятым является назначение антрациклин-содержащих комбинаций или таксанов у больных с впервые выявленным метастатическим раком. Однако по мере улучшения диагностики растет число больных с ранними раками, которым проводится предоперационная и адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. У этой группы больных выбор химиотерапии первой линии представляется нетривиальной задачей. Усложняют ситуацию появившиеся новые противоопухолевые препараты, которые оспаривают пальму первенства у таксанов. К ним относится препарат иксабепилон и наб-паклитаксел. Иксабепилон полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с тубулином, полимеризуя его. При этом полимеризующая способность иксабепилона в эксперименте во много раз превосходит таковую паклитаксела. Иксабепилон в комбинации с капецитабином продемонстрировал преимущество перед капецитабином только при лечении больных метастатическим раком молочной железы ранее получавших антрациклины и таксаны [1]. Наб-паклитаксел в отличие от обычного паклитаксела использует в качестве растворителя не токсичный и аллергенный кремафор, а альбумин-связанные микрочастицы. Эта лекарственная форма паклитаксела не требует премедикации и вводится в течение одного часа. В рандомизированном исследовании было показано что наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 каждые 3 недели эффективнее паклитаксела в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели при лечении больных метастатическим раком молочной железы [2]. Было показано, что еженедельное введение наб-паклитаксела обладает эффективностью в случае резистентности к таксанам.

Все это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования в котором больные метастатическим раком молочной железы в качестве первой линии химиотерапии получали либо паклитаксел 90 мг/м2, либо наб-паклитаксел 150 мг/м2, либо иксабепилон 16 мг/м2, все препараты вводили в/в еженедельно 1,8,15 дни с повторением курса на 28 день [3]. Поскольку исследование было инициировано в 2008 году, все больные получали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 и 15 дни курса. Лечение проводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Разрешалось включать в исследование больных, которые получили таксаны в качестве нео- или адъювантной терапии при условиичто прогрессирование было зарегистрирована спустя 12 месяцев и более после последней дозы таксанов. Критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.

В исследование было включено 799 больных, из которых у 44% в анамнезе была адъювантная химиотерапия таксанами. Наличие рецепторов стероидных гормонов было подтверждено у 72% пациенток, у 25% имелся тройной негативный рак и у 3% зарегистрирована амплификация HER-2. В таблице 1 представлены сведения об эффективности и токсичности изученных препаратов, а также результаты применения наб-паклитаксела в трехнедельном режиме по данным рандомизированного исследования [2].

Таблица 1. Эффективность и токсичность изученных препаратов [2,3].

	Паклитаксел еженедельно	Наб-паклитаксел еженедельно	Иксабепилон	Наб-паклитаксел трехнедельно
Число больных	283	271	245	97
Эффективность
Объективный эффект	38%	34%	27%	42%
Медиана PFS	11.0 мес.	9,3 мес.	7,4 мес.	5,5 мес.
Медиана OS	27,4 мес.	23,5	23,6	15,0 мес.
Токсичность
Любая 3-4 ст.	60%	84%	61%	—
Нейтропения 3-4 ст.	18%	51%	7%	30%
Сенсорная нейропатия 3-4 ст.	17%	25%	22%	10%

Еженедельное введение паклитаксела продемонстрировало достоверную большую эффективность по сравнению с иксабепилоном (набор в эту группу был прекращен досрочно после проведения промежуточного анализа) и тенденцию к лучшим результатам в сравнении наб-паклитакселом. При этом отмечено достоверно меньшая гематологическая токсичность по сравнению с наб-паклитакселом и меньшая частота серьезных сенсорных нейропатий по сравнению с иксабепилоном. Таким образом, данное исследование убедительно показало, что еженедельное введение паклитаксела является оптимальной первой линий химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Иксабепилон проиграл как по эффективности, так и по токсичности и может быть рекомендован только при прогрессировании после таксанов отдельно или в сочетании с капецитабином. Похоже, что для еженедельного введения наб-паклитаксела была выбрана слишком высокая и непереносимая доза.

Для сравнения в таблице представлены результаты лечения наб-паклитакселом в дозе 260 мг/м2 каждые 3 недели. Именно эта доза и режим введения наб-паклитаксела продемонстрировали лучшие результаты по сравнению с трехнедельным введением паклитаксела в дозе 175 мг/м2. Для больных, которые получали наб-паклитаксел в первой линии (это 97 из 229 пациенток) частота объективного эффекта составила 42% и медиана времени до прогрессирования 5,5 мес. Авторы не приводят медиану продолжительности жизни для больных, получавших первую линию. Для всех 229 больных, получавших наб-паклитаксел в первой и второй линии, этот показатель составил 15 месяцев. Трехнедельный режим обладает меньшей нейротоксичностью, но демонстрирует большую гематологическую токсичность. Понимая, что такое непрямое сравнение трехнедельного наб-паклитаксела и еженедельного введения паклитаксела не совсем корректно, нет никаких предпосылок утверждать, что еженедельный паклитаксел проигрывает трехнедельному наб-паклитакселу. Еще одним фактором в пользу выбора еженедельного паклитаксела является высокая стоимость наб-паклитаксела.

Еще более важным представляется переход на еженедельное введение паклитаксела при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования Е1199. В это исследование были включены 4594 больных II-III стадиями рака молочной железы, которые получали 4 курса АС и затем 4 курса лечения таксанами [4]. При этом происходила рандомизация больных на получающих паклитаксел и доцетаксел, которые вводили либо еженедельно, либо один раз в три недели. При медиане наблюдения 12 лет не отмечено разницы в отдаленных результатах между больными, получавшей паклитаксел или доцетаксел. При этом было показано, что только еженедельное введение паклитаксела и трехнедельное введения доцетаксела увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных. Еженедельное введение паклитаксела было единственным режимом, улучшившим отдаленные результаты у больных тройным негативным фенотипом. Принимая во внимание меньшую токсичность и равную противоопухолевую эффективность еженедельного введения паклитаксела по сравнению с трехнедельным введением доцетаксела, данный режим введения является предпочтительным при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы.

Таблица 2. Результаты различных режимов введения таксанов при проведении адъювантной химиотерапии.

Режим	Число больных	10-летняя выживаемость
Режим	Число больных	безрецидивная выживаемость	общая выживаемость
АС × 4 паклитаксел × 4 × 3 нед.	1250	66,5%	75,3%
АС × 4 паклитаксел × 12 нед.	1231	70,7%	77,7%
АС × 4 доцетаксел × 4 × 3 нед.	1234	71,9%	78,5%
АС × 4 доцетаксел × 12 нед.	1233	67,1%	75,9%

В российской действительности паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 в/в капельно в течение 3 часов с предварительной премедикацией каждые 3 недели. Очевидно, что еженедельное введение в дозе 60-80 мг/м2 в/в в течение часа обладает большей противоопухолевой активностью, хорошо переносится, не нуждается в премедикации (если при проведении первого введения не отмечено реакции гиперчувствительности). Низкая популярность еженедельного введения объясняется увеличением трудозатрат персонала, возможностью проводить данное лечение только в дневных стационарах, неудобным режимом для пациентов, которые живут вдали от места лечения. Переход на еженедельное введение паклитаксела является еще одним резервом для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, иксабепилон.

Литература:

Sparano J.A., Vrdoljak E., Rixe O. et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabineversus capecitabine in patients with metastaticbreast cancer previously treated with an anthracyclineand a taxane. J.Clin.Oncol. 2010. 28: 3256-3263.
Gradishar W.J., Tjulandin S., Davidson N. et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxelcompared with polyethylated castor oil-based paclitaxelin women with breast cancer. J.Clin.Oncol. 2005. 23: 7794-7803.
RugoH.S., Barry W.T., Moreno-Aspitia A. et al.Randomized phase III trial of paclitaxel once per weekcompared with nanoparticle albumin-boundnab-paclitaxel once per week or ixabepilone withbevacizumab as first-line chemotherapy for locallyrecurrent or metastatic breast cancer: CALGB40502/NCCTG N063H (Alliance). J.Clin.Oncol. 2015. 33: 2361-2369.
Sparano J.A., Zhao F., Martino S. et al. Long-term follow-up of the E1199phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breastcancer. J.Clin.Oncol. 2015. 33: 2353-2360.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник

Одним из самых популярных противоопухолевых препаратов на сегодняшний день является “Паклитаксел”. Это лекарственное средство растительного происхождение, которое выделяют из коры тисового дерева. Также, его получают путем синтеза и полусинтеза.

Клинические исследования и противораковые свойства

“Паклитаксел” обладает цитотоксическим антимикотическим эффектом. Он относится к таксанам, которые начали применяться для лечения онкологических заболеваний в 90-х годах ХХ столетия. Введение в схему терапии “Паклитаксела” при раке яичника, позволило увеличить эффективность такой терапии до 79%, а количество полных регрессий достигло 46%.

“Паклитаксел” является первым препаратом, который продемонстрировал высокую эффективность (от 16% до 50%) при лечении пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями яичников, у которых до этого терапия медикаментами платины была неэффективной.

В США его широко начали использовать при раке яичника с 1992 года, а в 1998 году он был одобрен FDA в качестве лечения первой линии при этом заболевании. Его комбинация с “Карбоплатином” стала стандартной схемой терапии.

“Паклитаксел” стали широко внедрять в повседневную клиническую практику. Его назначали в комплексе с “Цисплатином” или “Карбоплатином”. Но в 1995—1998 гг., было произведено исследование, которое показало, что отдельное применения “Карбоплатина” по эффективности не уступает при его совместном назначении с “Паклитакселом”, а если учитывать какое количество нежелательных реакций возникает на фоне такой комбинации, то монотерапия “Карбоплатином” при раке яичника I—III стадии оказалась предпочтительней.

Преимущество схем лечения, в который входил “Паклитаксел”, было очевидным только у пациенток с остаточной опухолью больше 1 см.

В ходе клинических исследований, было выявлено усиление терапевтического эффекта при одновременном применении “Паклитаксела” со следующими препаратами:

“Гемцитабин”;
“Топотекан”;
“Фторурацил”;
“Цисплатин”;
“Циклофосфамид”;
“Этопозид”;
“Винкристин”.

В ходе проведенных клинических исследований, “Паклитаксел” доказал свою высокую эффективность, особенно при лечении пациентов с неблагоприятным прогнозом, когда остаточный размер новообразования более 1 см.

После внутривенного введения лекарственное средство связывается с белками плазмы, время полураспределения из кровотока в ткани составляет полчаса. Быстро проникает и всасывается тканями, депонируется во многих внутренних органах. Проходя печень, подвергается метаболизму, при повторном введении не кумулирует. Выводится через почки.

При каких видах рака показан “Паклитаксел”?

Препарат прописывают пациентам страдающим:

раком яичника;
раком груди;
немелкоклеточным раком легкого;
саркомой Капоши.

Состав и действующее вещество

Лекарственное средство выпускается в виде концентрата для изготовления инфузионного раствора, который в качестве действующего вещества содержит 6 мг паклитаксела. В качестве дополнительных компонентов препарат содержит:

безводный этиловый спирт;
азот;
кремофор EL.

Дозировка и правила введения

Схема лечения подбирается в индивидуальном порядке. Каждому пациенту, чтобы предупредит тяжелые реакции гиперчувствительности, перед началом терапии проводят премедикацию. Для этой цели вводят следующие препараты:

“Дексаметазон” в таблетках в дозировке 20 мг (при саркоме Капоши в дозировке от 8 до 20 мг) за 12 ч. и 6 ч. до вливания “Паклитаксела” или инъекций за 0,5—1 ч. до введения противоопухолевого средства.
“Дифенгидрамин” в дозировке 300 мг, “Хлорфенирамин” 10 мг, “Ранитидин” 50 мг, “Циметидин” 300 мг в виде внутривенных инъекций за 30 – 60 минут до инфузий “Паклитаксела”.

Лекарственное средство при раке яичников вводят в виде внутривенных инфузий в следующих дозировках:

В качестве химиотерапии первой линии: в дозировке 175 мг/м2 на протяжении 3 ч., после этого через каждый 21 день вводят “Цисплатин” или же в дозировке 135 мг/ м2 в течение суток после чего также каждые 3 недели назначают “Цисплатин” (в таких же дозировках “Паклитаксел” прописывают при немелкоклеточном раке легкого).
В качестве терапии второй линии: в дозировке 175 мг/м2 каждые 3 недели.

“Паклитаксел” при раке груди прописывают в дозировке 175 мг/м2 в течение 3 ч. 1 раз в 3 недели:

Адъювантную терапию проводят после завершения стандартного комплексного лечения, всего делают 4 вливания медикамента.
Терапию первой линии назначают после завершения адъювантного лечения.
Терапию второй линии проводят у пациентов, у которых перенесенная химиотерапия была неудачной.

При ангиосаркоме у больных СПИДом “Паклитаксел” рекомендуется прописывать как терапию второй линии, после неудачной химиотерапии. Его назначают в дозе 135 мг/м2 через каждые 21 день или в дозировке 100 мг/ м2, каждые 14 дней. Вводят медикамент в виде 3-х часовых инфузии.

В зависимости от тяжести иммунодепрессии у больных СПИДом, лечение рекомендуется назначать только когда количество нейтрофилов будет минимум 1000/мкл, тромбоцитов — 75000/мкл.

Если у пациента наблюдается снижение количества тромбоцитов, ниже 500/мкл на протяжении недели или выраженная форма нейтропении, мукозита то дозировку нужно снижать на 25%, пока она не составит 75 мг/м2.

Пациентам, страдающим нарушениями функции печени, дозировка подбирается в зависимости от активности ее энзимов и уровня билирубина в крови.

Перед тем, как ввести препарат, концентрат нужно развести в физрастворе, растворе 5% глюкозе, раствором 5% декстрозы в физрастворе или растворе Рингера, чтобы получилась концентрация 0,3—1,2 мг в 1 мл. Полученный раствор может опалесцировать.

Готовить раствор должен специально обученный персонал с соблюдением условий асептики. При этом руки должны быть защищены перчатками. Нужно избегать контакта лекарства с кожей и слизистыми, но если это произошло, медикамент надо смыть водой.

Паклитаксел курс лечения при раке молочной железы

Механизм действия

“Паклитаксел” нарушает процесс деления клеток. Он стимулирует сборку микротрубочек из димерного белка тубулина, подавляет их деполимеризацию, в результате они стабилизируются, блокируется их динамическая реорганизация в интерфазе и во время митоза. Индуцирует патологическое скопление микротрубочек в виде пучков весь клеточный цикл и одновременно способствует образованию множественных звезд микротрубочек при делении клетки.

Противопоказания и важные ограничения к применению

Лекарственное средство противопоказано, если наблюдается:

индивидуальная непереносимость состава препарата;
тяжелые патологии печени;
период вынашивания ребенка;
лактация;
возраст младше 18 лет;
исходное количество нейтрофилом меньше 1,5 ·10 9/л у больных с большими размерами новообразования;
тяжелые неконтролируемые инфекционные заболевания у пациентов, страдающих саркомой Капоши;
исходное или зарегистрированное во время терапии содержание нейтрофилов меньше 1·10 9/л у больных с ангиосаркомой Капоши.

С осторожностью его прописывают онкобольным, страдающим такими патологиями как:

снижение уровня тромбоцитов (ниже 100·10 9/л);
нарушение в работе печени легкой и умеренной тяжести;
инфекции в острой стадии, в том числе вызванные вирусом герпеса;
угнетение костномозгового кроветворения;
тяжелое течение ишемического поражения сердца;
аритмия;
пережитый инфаркт миокарда.

Побочные эффекты

На фоне лечения препаратом могут наблюдаться следующие нежелательные реакции со стороны системы:

Кроветворения: миелосупрессия; снижения количества нейтрофилов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов; кровотечения; нейтропеническая лихорадка; миелодиспластический синдром; острый нелимфобластный лейкоз;
Обмена веществ: синдром распада опухоли.
Слуховой: тугоухость; звон в ушах; головокружение.
Нервной: нейротоксичность; периферическая и вегетативная нейропатия; судороги; цефалгия; нарушения координации движения; энцефалопатия.
Зрительной: повреждения зрительного нерва; глазная мигрень; желтое пятно; фотопсия; появление мушек перед глазами.
Дыхательной: диспноэ; дыхательная недостаточность; эмболия легочной артерии; фиброз легкого; скопления жидкости в плевральной полости; интерстициальное воспаление легких; кашель.
Опорно-двигательного аппарата: суставная и мышечная боль; системная красная волчанка.
Сердечно-сосудистой: кардиомиопатия; гипотония или гипертония; “приливы”; урежение или учащение сердцебиения; шок; инфаркт миокарда; флебит и тромбофлебит; атриовентрикулярная блокада и обморок; тромбоз вен; сердечная недостаточность; фибрилляция желудочков.
Пищеварения: жидкий стул; запор; стоматит; рвота; тошнота; эзофагит; ишемический и псевдомембранозный колит; воспаление поджелудочной железы; кишечная непроходимость; разрыв стенок кишечника; некроз печени; полный отказ от еды; тромбоз брыжеечной артерии; брюшная водянка; печеночная энцефалопатия, которая может стать причиной гибели пациента.
Иммунной: высыпания; отек Квинке; анафилаксия; озноб; чрезмерное потоотделение; генерализованная крапивница.
Кожных покровов и подкожной клетчатки: патологическое выпадение волос; обратимые изменения ногтей и кожи; злокачественная экссудативная эритема; мультиформная эритема; дерматит; отслоение ногтей от ногтевого ложа; склеродермия.

Кроме этого, на фоне терапии возможно развитие инфекционных заболеваний, которые могут закончиться гибелью пациента, местные реакции, такие как отек, болезненные ощущения, покраснение и уплотнение, кровоизлияние в месте введения препарата.

Во время лечения может страдать общее самочувствие: повыситься температура, развиться периферические отеки, бессилие.

Лабораторные анализы могут показать повышение активности печеночных энзимов, уровня билирубина и креатинина.

Особые указания

Лечение обязательно проводить под контролем специалиста, у которого есть опыт применения противоопухолевых средств.

При появлении диспноэ, падении давления, развитии генерализованной крапивницы, ангионевротического отека после введения “Паклитаксела”, стоит прекратить и назначит симптоматическое лечение. Вводить медикамент повторно не следует.

Во время введения препарата нужно контролировать кровяное давление, пульс и дыхание.

При развитии тяжелых нарушений предсердно-желудочковой проводимости, надо проводить соответствующую терапию, а при последующем введении медикамента нужно постоянно делать мониторинг сердца.

При развитии тяжелой формы периферической невропатии при вторичном введении дозировку лекарственного препарата стоит уменьшить на 20%.

В ходе терапии нужно постоянно контролировать уровень форменных элементов клеток крови через малые интервалы времени.

Помощь при передозировке

При передозировке у пострадавшего развиваются следующие симптомы:

мукозит (токсико-воспалительное заболевание слизистой рта и подслизистой ткани);
периферическая нейротоксичность;
миелосупрессия (уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови).

Специфического антидота не существует. Пострадавшему назначают препараты устраняющие признаки интоксикации.

Условия продажи, цена, аналоги

Приобрести препарат можно строго по рецепту врача. В продаже можно встретить противоопухолевое средство различных производителей:

“Биолек”;
“Тева Прайвэт Ко”;
“Pliva”;
“Фармахеми Б.В.”;
“EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG.”.

Стоимость препарата в аптеках начинается от 577 рублей.

Кроме этого, в продаже можно встретить аналоги медикамента:

“Митотакс”;
“Таксол”;
“Интаксел”.

Подбирать аналог должен только специалист!

Самолечение препаратом “Паклитаксел” недопустимо, только врач может подобрать адекватную схему терапии.

Источник