Новейшие достижения в лечении рака молочной железы

Работа, опубликованная в Nature Medicine учёными из National Cancer Institute (NCI), описывает новый тип иммунотерапии, который привёл к полному исчезновению опухолей у женщины с метастатическим раком молочной железы, которой осталось всего несколько месяцев жизни.

Результаты показывают, как естественные опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TIL) были извлечены из опухоли пациента, выращены вне её тела, чтобы увеличить их количество, и введены обратно пациенту для борьбы с раком. Пациент ранее получил несколько форм лечения, включая гормональную терапию и химиотерапию, но никакая из них не остановила прогрессирование рака. После лечения все опухоли пациентки исчезли, и через 22 месяца она все ещё находится в ремиссии.

Учёные с энтузиазмом относятся к возможности TIL лечить группу раковых заболеваний, называемых «common epithelial cancers», включающие в себя рак толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы и лёгких, что составляет 90% всех случаев смерти от рака в США, около 540 000 человек ежегодно, большинство из них от метастазирования.

«Как только эти раки распространяются, большинство людей умирает. У нас нет эффективных способов устранения метастатического рака», – сказал Стивен Розенберг, MD, PhD, глава отделения хирургии Center for Cancer Research при NCI (CCR).

Первым шагом этого нового подхода к лечению является секвенирование генома опухоли. В случае этого пациента учёные нашли 62 мутации в клетках опухоли молочной железы. Второе – выделить TIL, которые присутствуют в 80% опухолей эпителиальных клеток, но в крошечных количествах, недостаточных, чтобы уничтожить опухоль. Затем они анализируются на их способность распознавать мутированные белки в опухоли. В случае с пациентом с метастатическим раком молочной железы учёные обнаружили TIL, которые распознали четыре мутантных белка.

«Мы изолируем эти лимфоциты, выращиваем их в большом количестве и возвращаем их пациентам. Мы вырастили для этого пациента около 90 миллиардов клеток», – сказал Розенберг.

Во время выращивания TIL пациента также лечили иммунотерапевтическим веществом Keytruda, блокирующим PD-1, в целях изменения иммунной системы, чтобы иные иммунные клетки не мешали TIL, когда их вводили обратно пациенту.

«Мы включаем в лечение пациентов их собственные лимфобласты, которые представляют собой природные Т-клетки, а не генно-инженерные. Это наиболее персонализированное лечение, какое только можно себе вообразить», – сказал Розенберг.

Пациент с метастатическим раком молочной железы – не единственный человек, успешно прошедший лечение с использованием этого метода. Розенберг и его коллеги также достигли впечатляющих результатов при использовании TIL в лечении ещё трёх различных типов метастатического рака: колоректального, желчных протоков и шейки матки.

«Эти методы лечения способны лечить пациентов с любым раком», – утверждает Розенберг.

Хотя результаты, несомненно, являются многообещающими, особенно из-за низкого уровня токсичности, испытываемого пациентами по сравнению с химиотерапиями, рак часто развивает устойчивость к лечению, и часто метастазы могут иметь мутации, отличные от начальной опухоли.

Так легко ли у пациентов разовьётся устойчивость к TIL?

«По иронии, именно те мутации, которые вызвали рак, могут быть ахиллесовой пятой, которая позволяет уничтожить рак. Очень важно нацеливать сразу на несколько мутаций», – сказал Розенберг.

Как ни странно, это одно из преимуществ многих старых химиотерапевтических препаратов по сравнению с новыми персонализированными методами лечения. Из-за того, что химиотерапии без разбора пронизывают геном повреждениями в стиле ковровой бомбардировки, раковой клетке становится сложнее выработать устойчивость к ним. Выбор TIL, которые нацелены на небольшое количество мутированных белков в опухоли, может увеличить вероятность, что рак сможет развить резистентность. Нужны ещё работы в этой сфере, а также приёмы по изучению какие мутации у раковых клеток являются возможными мишенями TIL.

Если крупные работы подтверждают эти великолепные предварительные результаты, разработка персонализированной терапии пациенту, несомненно, является финансовой и технической проблемой, требующей специализированных лабораторий и опыта. Насколько практично производить полностью персонализированную терапию?

«Люди говорили это и о CAR Т клетках. Если вы найдёте что-то, что работает на пациентах, сложно это или нет, инженерный гений найдёт способ заставить это работать», – сказал Розенберг.

И несколько компаний уже проводят испытания лечения TIL, в том числе Bristol-Myers Squibb и Iovance Biotherapeutics, последняя из которых специально фокусируется на TIL. В настоящее время проводятся клинические испытания TIL для меланомы, рака шейки матки, лёгких и даже, как известно, мало поддающихся лечению глиобластомы и рака поджелудочной железы.

«Это изменение нашего мышления, что может быть нужно в лечении этих типов рака. Новая парадигма лечения рака», – сказал Розенберг.

Нечасто в борьбу вступают совершенно новые методы лечения рака с такими впечатляющими результатами, как показанные TIL в этих примерах. Что сейчас крайне нужно, так это результаты более масштабных клинических испытаний и постоянного контроля за пациентами, которые были успешно вылечены, чтобы убедиться, что у них не возникло проблем.

«Это иллюстративный пример, который ещё раз показывает нам силу иммунотерапии», – сказал Том Мистели, PhD, глава CCR в NCI. «Если это подтвердится в более широком масштабе, оно обещает ещё больше расширить сферу применения этой Т-клеточной терапии для более широкого спектра раковых заболеваний».

Источник

Медицина постоянно развивается, и то, что раньше воспринималось как фантастика, сегодня становится реальностью. Многие виды рака уже могут быть излечены. В их числе – злокачественные опухоли молочной железы. Большинство типов рака груди успешно излечиваются на 1-2 стадии.

Но не всегда болезнь выявляются в начале своего развития. У некоторых женщин диагноз устанавливается только на 3 или 4 стадии, когда лечение затруднено. Также существуют гистологические типы рака, которые тяжело поддаются терапии даже на начальных этапах развития опухоли.

В этом случае помимо традиционно используемых методов лечения на помощь приходят новейшие методики. Некоторые из них уже применяются в клиниках Германии и Европы. Другие пребывают в заключительно фазе клинических испытаний и вот-вот будут введены в клиническую практику.

Поговорим о последних достижениях медицины последних лет в области лечения рака груди.

Новые препараты для таргетной терапии. Химиотерапия рака молочной железы воздействует не только на клетки новообразования, но и на все остальные клетки организма, которые быстро делятся. Это приводит к плохой переносимости лекарственных средств и большому количеству побочных эффектов.

В отличие от них, препараты для таргетной терапии рака молочной железы направлены только на клетки опухоли, поэтому они являются более безопасными. К тому же, таргетная терапия зачастую работает в тех случаях, когда химиотерапия уже не приносит ожидаемого результата.

В последнее время появились следующие лекарственные средства для таргетной терапии рака молочной железы:

Ингибиторы PARP. Используются для лечения подтипов рака груди, которые ассоциированы с мутациями в генах BRCA. Получены хорошие результаты в лечении HER2-позитивного рака. Также исследования показали, что эта группа препаратов эффективна при базальном раке молочной железы, резистентном к химиотерапии.
Ингибиторы ангиогенеза. Блокируют рост кровеносных сосудов, необходимых для трофики опухолевой массы. В результате происходит замедление роста новообразования. В настоящее время продолжаются исследования, оценивающие целесообразность использования препаратов из группы ингибиторов ангиогенеза для лечения рака молочной железы.

Бисфосфонаты в лечении метастазов. Рак молочной железы может давать метастазы в кости. В этом случае используются бисфосфонаты, предотвращающие потерю костной массы и уменьшающие риск переломов костей. В последнее время появились доказательства, что бисфосфонаты увеличивают продолжительность жизни у пациентов с раком груди.

Улучшенная химиотерапия трижды негативного рака молочной железы. Трижды негативный рак имеет тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Недавно было проведено исследование, которое показало, что включение в традиционную схему химиотерапии дополнительного препарата карбоплатина позволяет улучшить выживаемость больных.

Новые виды диагностики для выявления очагов опухоли. Чтобы максимально снизить риск рецидива опухоли после операции, нужно, чтобы удаление её было максимально полным. Для выявления всех, в том числе не обнаруженных ранее очагов рака молочной железы врачи в клиниках Европы начинают использовать молекулярную визуализацию – сцинтимаммографию.

Суть метода состоит в способность клеток опухоли поглощать радиоактивное вещество. Препарат «Tracer» вводится внутривенно. Он накапливается в клетках рака молочной железы. Затем очаги новообразования визуализируются при помощи специальной камеры.

Новые виды операций. Основной целью хирургического лечения рака груди является удаление опухоли и сохранение жизни пациентки. Но немаловажным фактором для большинства женщин является сохранение привлекательной внешности. Поэтому при наличии клинических показаний хирурги отдают предпочтение резекции при раке молочной железы, а не радикальной мастэктомии.

Сегодня при лечении в Германии применяются онкопластические операции. Во время одного хирургического вмешательства проводится удаление груди или её фрагмента, а также реконструкция молочной железы. Также программа лечения может включать параллельную операцию на другой железе с целью достижения симметрии в их размере и анатомической форме.

Новый ингибитор ароматазы «Аримидекс». Для гормональной терапии рака молочной железы используются блокаторы эстрогенов. Они позволяют уменьшить риск рецидива, метастазированияопухоли и продлевают жизнь пациентам. Недавние исследования выявили, что новый препарат для гормональной терапии «Аримидекс» в сравнении с тамоксифеном показывает значительно лучшие результаты лечения, но только для женщин, у которых онкология молочной железы впервые развилась в постменопаузе.

Выявленные преимущества:

По сравнению с тамоксифеном, «Аримидекс» увеличивает пятилетнюю выживаемость на 17%
Риск рецидива опухоли после хирургического лечения ниже на 40%
Значительно уменьшается риск осложнений, а именно: тромбоза, рака матки, остеопороза
«Аримидекс» дает лучше результаты лечения за 2 года регулярного приема, чем тамоксифен за 5 лет
Учитывая низкий риск рецидива, снижается общая стоимость лечения

Благодаря новым достижениям медицины в лечении рака молочной железы в последние годы наблюдается рост средней продолжительности жизни пациенток с этим заболеванием. Лечение в Германии позволяет женщинам удалить опухоль с минимальными рисками и отличным эстетическим результатом. Медицинский туризм позволяет любому человеку, вне зависимости от места проживания, получить помощь от лучших специалистов Европы. Записаться на лечение в ведущие медицинские центры можно при помощи Booking Health – единственного сертифицированного оператора медицинского туризма.

Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!

Автор: Доктор Вадим Жилюк

Читайте:

Почему Booking Health – Вопросы и ответы

Как не ошибиться в выборе клиники и специалиста

7 причин доверять рейтингу клиник на сайте Booking Health

Booking Health – Стандарты качества

Все виды медицинских программ бронируйте на bookinghealth.ru

Booking Health – это международный интернет-портал, где можно изучить информацию о ведущих мировых клиниках и забронировать медицинскую программу в режиме онлайн. Благодаря продуманной структуре и доступному изложению информации, сайтом с легкостью пользуются тысячи людей без медицинского образования. На портале представлены программы по всем основным направлениям медицины. Прежде всего, это диагностические программы, или чек-ап. Также это полный спектр программ лечения, от консервативной терапии до специальных хирургических вмешательств. Программы реабилитации закрепляют результаты проведенного лечения или используются самостоятельно. Интернет-портал Booking Health дает возможность сравнить квалификацию специалистов, методики лечения и стоимость медицинской помощи в разных клиниках. Пациент выбирает наиболее подходящий для него вариант самостоятельно или после бесплатной консультации доктора Booking Health.

Источник

По данным Минздрава РФ, только в 2018 году в мире было зарегистрировано около 18 миллионов новых случаев рака и других злокачественных новообразований. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утверждает, что с онкологическими заболеваниями сталкивается каждый пятый мужчина и каждая шестая женщина.

Новые методы лечения рака позволяют помочь пациентам, которые ранее могли рассчитывать только на паллиативную помощь.

Люди, далекие от медицины и сами врачи связывают терапию онкологических заболеваний с массивными, калечащими операциями, изнуряющей химиотерапией, которая переносится тяжелее, чем сами симптомы болезни, долгим восстановлением и постоянным страхом, что болезнь вернется.

Критерием эффективности лечения рака считают так называемую пятилетнюю выживаемость. Этот отрезок времени отмеряют от момента обнаружения онкологического процесса. Он связан с тем, что в данные сроки возникает наибольшее число рецидивов опухоли. ВОЗ отмечает, что ранняя диагностика и успешное лечение в последние годы «подарили» до 5 лет жизни почти 44 миллионам пациентов.

Как развивается рак

Клетки организма размножаются делением и начинают умирать после 50-52 циклов. Процесс естественной гибели называется апоптоз. Зараженные вирусом, мутирующие клетки выставляют на своих оболочках специальные маркеры. Их распознает и немедленно уничтожает иммунная система. Соседние клетки утилизируют продукты распада.

В организме человека ежедневно возникает угроза появления и воспроизведения «неправильных» клеток. Заболевание возникает только при нарушениях со стороны иммунитета или внутриклеточных механизмов регуляции.

Бесконтрольное размножение приводит к тому, что клетки не успевают созревать, утрачивают свои свойства. Они распространяются в окружающие ткани или мигрируют с кровью, лимфой, образуя метастазы. Канцерогенез — процесс перерождения обычных клеток в атипичные.

Как работает традиционное лечение

Стандартные современные методы лечения рака направлены на уничтожение опухоли различными способами:

оперативное вмешательство;
введение химиопрепаратов;
лучевая или радиотерапия
иммунотерапия

При хирургическом лечении врач удаляет массив атипичных клеток. К недостаткам метода относят невозможность убедиться на месте, что рак удален в полном объеме, и сложность проведения операции в труднодоступных местах.

Во время химиотерапии пациент получает лекарства, которые нарушают жизнедеятельность, тормозят размножение клеток опухоли или стимулируют их апоптоз. Препараты воздействуют и на здоровые ткани организма, что ухудшает переносимость лечения. У ряда пациентов рак может и не реагировать на стандартные средства.

Радиотерапия борьба с опухолью различными видами излучения. Она повреждает ДНК быстро делящихся клеток, приводя к их гибели. Недостаток метода заключается в невозможности прицельного воздействия только на патологический очаг.

Чтобы стандартное лечение помогло пациенту, необходимо стечение обстоятельств:

небольшой размер и хорошая доступность первичной опухоли,
низкая злокачественность и хороший ответ на препараты,
хорошая переносимость курса терапии.

А как же быть тем, чья история борьбы с раком осложнена отягчающими обстоятельствами? В области онкологии новости лечения связаны с преодолением стандартных проблем терапии:

нечувствительность рака к препаратам или облучению;
невозможность воздействия только на клетки опухоли;
большой объем образования и риск непереносимости терапии;
риск оставить рак на месте после операции.

Если иммунитет «растерялся»

В крови человека есть клетки, выполняющие защитную функцию. Это T и B-лимфоциты. Они помогают расправляться как с инфекционными агентами, так и с аномальными образованиями: обнаруживают, передают информацию о «преступниках», ликвидируют угрозу и сохраняют в памяти сведения о контакте. На оболочках клеток организма находятся рецепторы, которые сигнализируют иммунитету, все ли с ними в порядке. Зараженные вирусами или атипичные образования подлежат уничтожению.

Маркировка опасных раковых клеток

Если иммунная система пропускает начало опухолевого процесса, болезнь прогрессирует. Раковые клетки действуют хитростью, маскируя свои рецепторы специальными белками.

Микробиологи изобрели так называемые моноклональные антитела. Это белковые молекулы, имеющие сродство только к определенным рецепторам. Антитела связываются с раковыми клетками, не только делая их видимыми для иммунной системы, но активируя их уничтожение.

Моноклональные антитела созданы для молекул, отвечающих за развитие разных заболеваний. Этот принцип лег в основу таргетной (прицельной) терапии. Например, препарат Ритуксимаб эффективен при лечении B-клеточных лимфом, Цетуксимаб для борьбы с раком толстой и прямой кишки, опухолями головы и шеи. Бевацизумаб применяют при опухоли молочной железы, толстого кишечника, головного мозга и немелкоклеточном раке легких.

Эти медикаменты доступны и в России. Первое время их производством занимались только иностранные компании. Пациенты с нечувствительностью к стандартной химиотерапии могли опасаться, что препарат не придет вовремя или будет стоить дороже. С 2012 года российская компания Biocad производит биоаналоги: Гертикад, Авегра, Ацеллбия.

CAR-T – найти и уничтожить

Генная терапия помогает организму бороться с опухолью посредством модифированных T-лимфоцитов. Их готовят индивидуально. Из крови пациента выделяют нужные клетки, а в структуру ДНК встраивают рецептор, состоящий из нескольких частей. Его внеклеточная часть на оболочке распознает раковые клетки. Внутриклеточная область активизирует другие звенья иммунитета. За счет этого происходит уничтожение опухоли. «Отработавшие» лимфоциты не погибают, а продолжают поиски новых клеток.

Универсальный рецептор на поверхности позволяет настраивать иммунитет против разных опухолевых антигенов. T-клетки легко проникают внутрь раковой опухоли. Так CAR-T позволяет уничтожать самые мелкие метастазы в головном и спинном мозге, снижая риск рецидива. Генную терапию считают более эффективной по сравнению с моноклональными антителами.

Достижения иммунной терапии

Среди последних новостей в онкологии – официальное разрешение американской федерации FDA на применение CAR-T в борьбе с B-клеточными лимфомами. Препарат Yescarta — лишь второе такое средство за всю историю генной терапии.

Ученые доказали, что применение моноклональных антител в комплексе с CAR-T – один из самых эффективных методов лечения рака у пациентов с плохой переносимостью и резистентностью к традиционной химиотерапии. Так у пациентки с 4 стадией карциномы молочной железы уменьшился в объеме первичный очаг и его метастазы.

В 2018 году Нобелевская премия за метод лечения рака была присуждена двум ученым Джеймсу Эллисону (США). Их исследования продолжались более 20 лет и привели к открытию белка PD-1 и рецепторов CD152 на лимфоцитах, мешающих иммунитету находить и уничтожать раковые клетки. Затем ученые синтезировали препараты, которые решают эту проблему. В перспективе средства позволят увеличить выживаемость при опухолях различной локализации, в том числе при наличии метастазов.

Эти новые методы лечения рака доступны и в России. Среди зарегистрированных зарубежных препаратов: Китруда, Ервой, Тецентрик.

Диагностика и лечение с помощью света

Отделение злокачественной опухоли от здоровой ткани представляет определенные сложности. Травмы новообразования при операции и сохранение в организме «забытых» клеток может стимулировать рост и метастазирование опухоли. Так в 2017 году хорошей новостью в лечении рака стало открытие профессора Хайинь Лю из Мичиганского технологического университета. Химик обнаружил антитела, которые при введении в организм прикрепляются только к раковым клеткам и заставляют их светиться в инфракрасном диапазоне. Очаги опухоли хорошо заметны на фоне здоровых тканей, имеющих зеленоватое или синеватое свечение. Этот метод стали применять для ревизии операционного поля и окружающих лимфоузлов во время операции.

Фотодинамическая терапия основана на использовании светочувствительных веществ (фотосенсибилизаторов) и лазерной установки. Их молекулы поглощают кванты света, уничтожая раковые клетки и разрушая сосуды, питающие опухоль. Невозможность прицельного воздействия лазера позволяла применять его только для видимых кожных опухолей.

Однако изобретение ученых в московском университете НИТУ «МИСиС» позволило преодолеть это ограничение. Они соединили молекулу фотосенсибилизатора с контрастным агентом. Так в конце 2018 года был получен инструмент, помогающий использовать фототерапию для рака другой локализации. Новое в лечении онкологии в 2019 году — это возможность отслеживать границы опухоли и концентрацию фото-лекарства в пораженном органе с помощью МРТ.

Нижегородские ученые синтезировали флуоресцентный белок, который позволяет обнаруживать клетки опухолей. В 2012 году они получили патент на воспроизведение пептида, уничтожающего рак шейки матки в поле лазера.

Прицельное воздействие на опухоль

Радиотерапия сопряжена с риском получения массивного облучения. Во время лечения повреждаются не только раковые, но и здоровые клетки. К самым сложным локализациям опухоли относят голову и шею ввиду опасности повреждения головного мозга и крупных сосудов. Поражение зрения, слуха неизбежно снижает качество жизни пациента. Кроме того, до ряда опухолей нельзя добраться хирургическим путем.

Уничтожить такой рак помогает стереотаксическая гамма-терапии (или гамма-нож). Лучевые диагносты определяют точную локализацию и размеры образования, после чего в патологический очаг направляют до 200 лучей из разных точек. Единственная процедура занимает несколько часов и дает результат, сопоставимый с 30 сеансами облучения.

Гамма-нож – неинвазивная хирургическая процедура, которая позволяет пациентам возвращаться домой в день ее проведения. В 2019 году в России действует 6 установок, позволяющих помочь 3 тысячам пациентов в год. Новости онкологии в этой области обнадеживают онкобольных перспективами открытия 20 таких центров в стране.

В 2018 году сотрудники филиала «НМИЦ радиологии» Минздрава в г. Обнинске сконструировали портативные нейтронные генераторы на базе гамма-излучателей. Нейтронное излучение в онкологии применяется более 40 лет. Однако необходимость строить для оборудования отдельные здания и возможность пролечить не более 10 человек в день существенно ограничивали применение генератора. Компактные приборы решают эту проблему.

Снизить повреждение окружающих тканей возможно благодаря замене рентгеновского излучения на протонное. Оно лучше концентрируется в очаге. В 2018 году немецкие ученые из Центра им. Гельмгольца Дрезден-Россендорф успешно соединили протонную терапию с МРТ-сканером. Ранее визуализацию опухолей выполняли с помощью компьютерной томографии, на которой хорошо отображаются только неподвижные костные образования. Среди новостей в лучевом лечении рака в 2019 году – создание прибора, позволяющего ввести протонное облучение в клиническую практику.

Экспериментальное лечение рака

Внедрение новых методик терапии возможно благодаря клиническим исследованиям. В ходе экспериментального лечения используются методы, эффективность и безопасность которых полностью не изучена. Онкологи проводят набор пациентов с определенным заболеванием. Они полностью обследуют кандидатов и отсеивают тех, кто не подходит по состоянию здоровья.

Лица, прошедшие скрининг, получают бесплатную экспериментальную терапию. К ней относят:

генное лечение;
локальное замораживание тканей;
точечный нагрев тканей;
применение бактерий-анаэробов;
вакцины против рака;
лечение лазером;
нанотехнологии.

Участие в клинических исследованиях дает шанс выйти в ремиссию пациентам, которым не помогают стандартные схемы лечения.

Можно ли считать, что экспериментальная терапия позволяет победить рак? Исследователи рассказывают о протоколах с ошеломляющими результатами. Так при испытании препарата Китруда в 2013 году около 76% участников почувствовали облегчение, а полностью излечилось от рака около 20%. Так препарат был включен в схемы лечения различных агрессивных опухолей.

При обнаружении немедленных или отсроченных негативных последствий протоколы закрывают, а средства или методы не допускают до рутинной практики.

С 2018 года работает сервис, позволяющий онкологам России искать больницы, в которых проводят экспериментальную терапию, и направлять туда пациентов. Он создан непосредственно Агентством клинических исследований и Российским онкологическим обществом RUSSCO.

Последние новости в онкологии: что ожидать в 2019 году?

Ученые разных стран объединяются в интересах пациентов. Так 19 февраля 2019 года на базе филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России состоялся первый семинар по регенеративной медицине. Отрасль находится на стыке биологии, инженерии и лечебной деятельности. Регенеративная медицина помогает восстанавливать поврежденные, удаленные ткани за счет стволовых клеток пациентов, трансплантации или имплантации биоматериалов.

Специалисты в области клинической иммунологии, радиологии, регенеративных технологий из России принимали японских коллег. Трансляция семинара позволила коллегам из 38 регионов получить актуальную информацию о применении новых дендритно-клеточных вакцин от рака, культивировании стволовых клеток с помощью роботов, инженерных методиках.

Кроме того, среди новостей онкологии 2019 года в России — успешное внедрение органосохраняющих операций при раке легких и эндоскопическое удаление новообразования желудка и толстого кишечника.

К сожалению, онкологи до сих пор не располагают «волшебной таблеткой» от всех видов опухолей. Рак остается заболеванием с высокой летальностью. Однако современные изобретения в этой области помогают подарить жизнь и здоровье все большему числу пациентов.

Источник