Лечение тройного негативного рака молочной железы ингибиторы парп
Что такое тройной негативный рак молочной железы?
В большинстве случаев рост клеток рака молочной железы зависит от наличия в организме женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, кроме того, во многих случаях в злокачественных клетках выявляется большое количество белка HER2 (гиперэкспрессия HER2). И рецепторы эстрогена/прогестерона и HER2 являются мишенями, на которые можно воздействовать с целью подавления роста опухоли и уничтожения раковых клеток (подробнее про разновидности рака молочной железы) [1].
Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется повышенной выработки белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Для обозначения этой разновидности рака может также использоваться термин «базально-подобный рак молочной железы». Рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для лечения этого вида рака молочной железы не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Тройной негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением, его клетки склонны к быстрому делению, что сопровождается высокими темпами роста опухоли. Как правило, эти опухоли также характеризуются большим значением индекса Ki-67. Отсутствие трех основных мишеней для лечения и дало название этой разновидности рака молочной железы. На его долю приходится 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез.
Предоперационная терапия при тройном негативном раке молочной железы
Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. Высокая агрессивность тройного негативного рака молочной железы, а также его нечувствительность к вышеуказанным препаратам вынуждают врачей и ученых применять для его лечения особые методы лечения и искать новые лекарства, которые бы эффективно воздействовали на раковые клетки. Этот материал посвящен некоторым наиболее важным особенностям тройного негативного рака молочной железы.
В настоящее время для лечения тройного негативного рака молочной железы все шире применяется проведение предоперационной (или неоадъювантной) химиотерапии. В этом случае пациентке проводится необходимое количество курсов химиотерапии, после – оперативное лечение (удаление опухоли или всей молочной железы) и, при необходимости – лучевая терапия. Проведение лекарственного лечения до операции не только позволяет уменьшить размеры опухоли и облегчить выполнение оперативного вмешательства, но и имеет еще одно важное преимущество. Такой вид лечения позволяет оценить, насколько эффективно лекарственные препараты воздействуют на опухоль.
Достаточно часто после проведения такого лечения опухоль резко уменьшается в размерах, что является показателем эффективности предоперационной терапии. После завершения запланированного объема лечения проводится хирургическое удаление опухоли и врач-патологоанатом, изучив ткань опухоли, может сказать, насколько хорошо сработало лечение. Во многих случаях в послеоперационном материале не остается жизнеспособных опухолевых клеток – это означает, что лекарственное лечение убило все клетки, которые были в опухоли. Если предоперационная терапия оказалась высокоэффективной это свидетельствует в пользу благоприятного прогноза дальнейшего течения болезни и того, что терапия смогла или сможет убить все клетки опухоли, которые могли разнестись по организму. Это называется «полный лечебный патоморфоз» (или «патоморфоз четвертой степени»), что является благоприятным прогностическим признаков и резко снижает риск развития рецидива и появления метастазов (подробнее про пред- и послеоперационную химиотерапию).
Нарушение процессов восстановления ДНК — мишень при лечении тройного негативного рака молочной железы
У тройного негативного рака молочной железы тоже есть «уязвимое место». В клетках этих опухолей часто обнаруживается выраженное нарушение работы систем, восстанавливающих ДНК, содержащую всю основную генетическую информацию клеток и являющуюся «матрицей» для выработки всех структур и белков клетки. Клетки опухоли быстро делятся, но не могут восстанавливать свою ДНК, что делает их уязвимыми к воздействию лекарственных препаратов, повреждающих ДНК. К ним относятся алкилирующие препараты (например, циклофосфамид), а также препараты платины. Последние образуют связки между нитями ДНК (поперечные сшивки), что нарушает функционирование её функционирование и приводит к гибели опухолевых клеток. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению роли препаратов платины в лечении тройного негативного рака молочной железы. Например, в одном из исследований было показано, что добавление карбоплатина к стандартной терапии этого заболевания повышает вероятность полного уничтожения клеток опухоли на 17% [2].
В настоящее время также изучается роль препаратов, подавляющих активность PARP (ферментов, играющих важную роль в процессах восстановления ДНК) в лечении тройного негативного рака молочной железы. Функция PARP особенно важна для раковых клеток в тех случаях, когда не работают другие системы, ответственные за поддержание целостности ДНК – например, если в клетке присутствует мутация BRCA. Подавление активности PARP приводит к нарушению работы системы восстановления ДНК, что лишает клетки опухоли возможности восстановить свое ДНК после повреждения. Это приводит к очень быстрому накоплению в них мутаций и последующей гибели опухолевых клеток. Предполагается, что добавление ингибиторов PARP позволит повысить эффективность терапии. В одном из ранних исследований было показано, что применение PARP-ингибитора велипариба позволяет увеличить вероятность достижения полного патоморфоза с 26% до 51% [3].
Тройной негативный рак молочной железы и мутации BRCA
Кроме того, необходимо отметить, что во многих случаях развитие тройного негативного рака молочной железы связано с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, особенно при развитии опухолей у пациенток молодого возраста (≤50 лет). Исследования показали, что до от 9% до 28% пациенток с этим диагнозом являются носительницами мутаций в гене BRCA1, от 3% до 17% — в гене BRCA2. Наиболее часто носительство этих мутаций встречается у пациенток, относящихся к евреям-ашкенази. Гены BRCA принимают активное участие в процессах восстановления ДНК после повреждения. Наличие этих мутаций значительно повышает риск возникновения раковой опухоли во второй молочной железе, а также злокачественных опухолей яичников.
По этой причине в настоящее время многим больным с наличием мутаций BRCA, с целью снижения риска второй злокачественной опухоли, предлагают выполнение удаления обеих молочных желез, а также, во многих случаях – профилактическое удаление яичников (придатков матки), особенно у пациенток в постменопаузе или не планирующих деторождение. Проведенные исследования показали, что проведение профилактического удаления обеих молочных желез у пациентов-носительниц мутаций в генах BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 93%. Профилактическое удаление яичников снижает риск развития рака яичников, маточных труб и брюшины на 80%, рака молочной железы – на 50-64% [4, 5].
Кроме того, получение информации о носительстве мутации в генах BRCA важно не только для самой пациентки, но и для её близких родственников, особенно, в тех случаях, когда в семье отмечалось развитие злокачественных опухолей молочных желез, яичников и других органов. В этих случаях кровным родственникам пациентки (особенно матери, сестрам, дочерям) целесообразно пройти генетическое консультирование.
Источники:
- Breast Cancer.org. How Triple-Negative Breast Cancer Behaves and Looks. Доступно по адресу:
www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/trip_neg/behavior - von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:747-756.
- Rugo HS, Olopade OI, DeMichele A, et al; I-SPY 2 Investigators. Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:23-34.
- NCCN Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Cancer. Version 1.2017. Доступно по адресу:
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf - NCCN Breast Cancer Risk Reduction. Version 1.2016. Доступно по адресу:
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast_risk.pdf
Источник
Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) один из самых сложных вариантов болезни, в любом клеточном варианте и клиническом проявлении он обещает трудную судьбу и не всегда реальную перспективу излечения начальной стадии.
Тройной негативный РМЖ — что это?
Тройной негативный или карцинома с тройным отрицательным фенотипом обозначает отсутствие у злокачественной клетки гормональных рецепторов — эстрогена и прогестерона, а также рецептора HER-2, отвечающего за формирование первичной устойчивости к противоопухолевым препаратам. В кратком виде этот молекулярно-биологический тип рака описывают как «ЭР-, ПР-, HER-», что на практике означает полную бесперспективность гормонального воздействия и быструю прогрессию опухоли.
Молекулярно-биологический тип новообразования в железе определяется при ИГХ-анализе злокачественных клеток. Тогда как гистологический анализ опухоли может выявлять любую морфологическую — клеточную структуру, к примеру, инфильтративный, медуллярный или внутрипротоковый рак, но чаще всего находят низкодифференцированную инфильтративную аденокарциному протоков молочной железы.
Трижды негативный встречается в каждом пятом-шестом случае карциномы молочной железы, и у каждой восьмой-десятой женщины с новообразованием меньше полсантиметра. Отрицательный по рецепторам тип обещает быстрый рост опухолевого конгломерата с ранним появлением метастазов в других органах даже при 1 стадии, первоначальную чувствительность к химиотерапии и высокую вероятность рецидива заболевания в ближайшие 3-5 лет. Благополучно пережившие первую пятилетку после радикального лечения могут успокоиться — с каждым последующим годом возврат болезни становится всё менее вероятным.
Онкология пока не может предложить пациенткам с трижды негативным раком ничего более эффективного, чем химиотерапия. Получены доказательства того, что профилактическая химиотерапия при такой форме рака молочной железы намного полезнее — действительно снижает вероятность возврата болезни, чем при иных молекулярных вариантах. Но не без ложки дёгтя — послеоперационная химиотерапия в случае метастазирования изменяет устойчивость раковых клеток к цитостатикам, сокращая тем жизнь пациентки в среднем на полгода.
Причины развития
Трижды негативный рак редко развивается у женщин европеоидного и азиатского происхождения, им преимущественно страдают испанки и африканки, в том числе и афро-американки. У каждой третьей чернокожей выявляют отрицательную по рецепторам карциному, тогда как из европейских женщин ею болеет около 13%.
В среднем у каждой третьей больной с трижды негативным статусом в опухолевых клетках обнаруживают гены наследственного рака молочной железы BRCA.
Пик заболеваемости приходится на 45 лет, после 50-летия вероятность развития трижды негативного рака прогрессивно снижается — это болезнь молодых женщин.
Факторы риска этой биологической вариации тоже своеобразны — отказ от кормления грудью, большое число родов и ожирение в сочетании с нарушением метаболизма.
Отечественная онкологическая статистика не знает, у какого процента россиянок ежегодно выявляют тройной отрицательный по рецепторам рак молочной железы, а многонациональная структура российского общества не позволяет даже предположить примерное число больных ТНРМЖ.
Симптомы
Трижды негативный рак молочной железы у большинства пациенток течет агрессивно, чаще в железе обнаруживается уже достаточно крупная опухоль, но метастазы в подмышечных лимфоузлах нечасты. Правда такой фактор хорошего прогноза при других молекулярных типах, как отсутствие злокачественного поражения регионарного лимфоколлектора, не играет должной роли при рассматриваемом биологическом варианте.
На ранних этапах развития отрицательной по рецепторам карциномы образуются метастазы, причём минуя подмышечные узлы, они распространяются по внутренним органам, что считается неблагоприятным прогностическим признаком.
Метастазы в костях при любом типе рака молочной железы трудно лечатся, но благоприятнее по продолжительности жизни пациентки, потому что их рост годами сдерживается гормональными препаратами. Поражение костного скелета нетипично для негативного типа и отмечается вдвое реже, чем при гормонозависимом раке молочной железы.
Чаще всего метастазами при ТНРМЖ поражается ткань легких — вдвое по сравнению с другими молекулярными видами. В стадии диссеминации у каждой третьей женщины с ТНРМЖ находят метастатические очаги в головном мозге, что втрое чаще, чем при прочих вариантах карцином. Метастатическое поражение печени случается в полтора раза реже, примерно у каждой пятой в стадии генерализации трижды негативного рака.
Клинические проявления метастазов зависят от локализации в органах, нередко у пациентки с отрицательным биотипом выявляется несколько зон злокачественного поражения. В большинстве случаев нельзя сказать, что ТНРМЖ большую часть своего существования протекает скрытно — без симптомов, течение болезни, как правило, сопровождается комплексом симптомов.
Классификация
Как и все карциномы молочной железы, и трижды негативные тоже, классифицируют по TNM и объединяют в группы по стадиям:
- 1 стадия — всегда опухоль не более 2 сантиметров и без метастазов в подмышечных лимфоузлах;
- 2 стадия — либо новообразование в молочной железе с 2 см до 5 см без поражения подмышечных лимфоузлов, либо узел в груди с конгломератами метастазов в регионарном коллекторе;
- 3 стадия — варианты включают большое, но операбельное новообразование в молочной железе с регионарными лимфоузлами, или неоперабельный рак с переходом на ткани грудной стенки, а также распространившиеся в подключичные лимфоузлы и дальше по коллектору метастазы;
- 4 стадия — всегда имеются отдалённые метастазы при любом сочетании первичного образования и лимфоузлов.
При ТНРМЖ нет корреляции стадии с прогнозом, то есть опухоль в молочной железе с критериями 1 стадии может протекать хуже процесса, диагностированного в 3 стадии, потому что при одной и той же клеточной — морфологической структуре по внутриклеточным характеристикам молекулярно-биологический тип весьма разнороден.
В злокачественных клетках молочной железы при этом типе часто встречается, кроме генов наследования рака репродуктивных органов BRCA, мутация гена p53, отражающая их способность к быстрому делению, и целый набор разнородных «базальных» маркеров, а также показатель активного развития сосудистой сети опухоли — рецептор EGFR. Не более трети новообразований с ТНРМЖ не синтезирует маркерных белков, в остальных имеется не менее одного в сочетании с другими генетическими мутациями.
Весь комплекс внутриклеточных маркеров и генов определяет какую-либо характерную особенность течения заболевания у конкретной пациентки, спектр этих сочетаний настолько разнообразен, что не увенчались успехом попытки создания классификации, помогающей подбору оптимальной схемы химиотерапии. Работы по систематизации внутриклеточных маркеров продолжаются, поскольку открывают возможности для применения таргетной терапии, но пока исследователи могут только сослаться на большую разнородность этого молекулярно-биологического варианта рака молочной железы.
Диагностика
Редкостное маркерное разнообразие рака молочной железы ничем не помогает его раннему выявлению — не существует белковых субстанций, характерных только для карцином молочной железы вообще и биологическим подтипам в частности. Анализы крови даже на поздней стадии болезни ничего не говорят о наличии ТНРМЖ, но показывают изменения функциональных возможностей некоторых органов.
Раковый узел в ткани молочной железы и подмышечной области хорошо виден на УЗИ, маммографии и самом точном обследовании — МРТ, но необходимо и обязательно подтверждение злокачественности «под микроскопом». Материал для детального морфологического исследования получают при биопсии новообразования железы, от которой нельзя отказаться даже при планировании на первом этапе хирургического вмешательства. Гистология укажет какую стратегию необходимо выбрать для борьбы с болезнью.
В большинстве случаев результат аппаратной диагностики трактуется однозначно, но возможны сомнения, пока биопсия не исключит разночтений, поэтому в дифференциальной диагностике ракового узла с кистами молочной железы, фиброаденомой и мастопатией нет особой необходимости.
Окончательный ответ даст послеоперационное гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленной молочной железы, на основании которого подбирается схема химиотерапии. Всем пациенткам с ТНРМЖ показано генетическое тестирование для выявления среди родственниц носительниц генов наследственного рака.
Лечение
Рак молочной железы клинически подразделяется на три группы: операбельный, сомнительно операбельный и неоперабельный, то есть обнаруженный одновременно с отдаленными метастазами.
При операбельном процессе на первом этапе удаляется вся молочная железа – мастэктомия или части её с опухолью – резекция. При метастатическом поражении лимфатических узлов подмышечной области их тоже удаляют, что называется лимфаденэктомией, свободные от злокачественных клеток лимфоузлы удалять не требуется.
Доказательства отсутствия клеток рака в ближайшем к груди лимфоузле получают во время операции на железе при биопсии сторожевого лимфоузла – БСЛУ или сентинел-биопсии. Это обязательная диагностическая манипуляция, ни УЗИ с МРТ или КТ не может быть точнее сентинел, поэтому решение об оставлении или удалении подмышечных узлов принимается только на основании БСЛУ.
После резекции обязательно проводится облучение молочной железы и зон оттока лимфы, которое откладывается до завершения профилактической химиотерапии. Облучение необходимо и после мастэктомии, если в лимфоузлах найдут раковые клетки. Лучевая должна начаться не позже 12 недель после операции и через 3-4 недели после химиотерапии.
Химиотерапия начинается сразу после заживления операционной раны, стандартных комбинаций несколько, но ни одна не имеет преимуществ по эффективности, поэтому ориентируются на планируемую переносимость и исходное состояние здоровья женщины. Агрессивность этого типа рака молочной железы требует предпочтительного использования комбинации таксанов с антрациклинами. Для достижения максимального результата профилактики строго соблюдаются дозы и интервалы между введениями, поэтому в большинстве случаев для поддержания приемлемого уровня лейкоцитов требуется колониестимулирующий фактор.
Сомнительно операбельный процесс нуждается в предварительной химиотерапии, возможно, удастся уменьшить раковый конгломерат и выполнить мастэктомию. Предоперационная химиотерапия нацелена на уменьшение опухолевой инфильтрации молочной железы, предотвращения метастазирования и воздействия на клинически не проявившиеся метастазы.
При ТНРМЖ требуется высокоинтенсивная химиотерапия — от 8 до 12 введений каждые три недели, не исключаются комбинации с токсичными платиновыми производными. Возможен быстрый эффект уже в самом начале, но высокая пролиферативная активность не позволяет ограничиться менее, чем 6 или 8 введениями.
При неоперабельной метастатической стадии также прибегают к интенсивной химиотерапии таксанами, антрациклинами и платиной. Из таргетных препаратов вместе с химиотерапией используют моноклональное тело бевацизумаб, воздействующее на образование опухолью сосудистой сети. Клинические исследования продемонстрировали отличные трехлетние результаты, практически не отличающиеся от итогов лечения других молекулярных типов рака молочной железы.
Профилактика
Недавнее клиническое исследование с участием более 2,5 тысяч пациенток показало благотворное влияние длительного грудного вскармливания на вероятность развития этой формы злокачественной опухоли — риск снижается при кормлении более года, а у афро-американок — более полугода.
При всей сложности именно этот биологический вариант рака железы на ранней стадии имеет больше шансов на полное излечение, чем иные типы. Вероятность развития рецидива высока только в первые 5 лет после радикального лечения, при других молекулярных типах рецидив возможен и через десятилетие, и через два.
Осложнения
Высокая агрессивность заболевания опасна бурным метастазированием во внутренние органы.
В нашей клинике химиотерапию подбирают не по указке государственных стандартов, а по клеточным характеристикам, поэтому и результат лечения другой, и качество жизни выше, и сама жизнь продолжительнее.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Список литературы:
- Имянитов Е.Н., Хансон К.П./ Молекулярная онкология: клинические аспекты//-С-Пб; 2007.
- Bertucci F., Finetti P., Cervera N., et al./ How basal are triplenegative breast cancers?// Int J Cancer; 2008; 123
- Li J., Chen S., Chen C., et al. /Pathological complete response as a surrogate for relapse-free survival in patients with triple negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy// Oncotarget; 2016; May 14
- Ma H., Ursin G., Xu X., Lee E, et al. /Reproductive factors and the risk of triple-negative breast cancer in white women and African-American women: a pooled analysis// Breast Cancer Res; 2017; 19(1):6.
- Oakman C., Viale G., Di Leo A./ Management of triple negative breast cancer// Breast; 2010 Oct;19(5).
- Wang J., Shi M., Ling R., et al. /Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma: a prospective randomized controlled multi-center trial// Radiother Oncol; 2011 Aug; 100(2)
Источник
