Лечение рака молочной железы таксанами

Всем известны лучевая терапия и хирургическое вмешательство как действенные средства противостояния раковым болезням. Но знаете ли вы о препаратах растительного происхождения, которые эффективно справляются с онкопатологиями? Это так называемые таксаны. В химиотерапии сегодня они занимают не последнее место. В статье вы можете познакомиться с открытием препаратов, принципами их действия, показаниями, противопоказаниями, побочными эффектами и прочей полезной информацией об этих средствах.

Таксаны: как все начиналось

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

таксаны химиотерапия переносимость побочные

Доцетаксел против паклитаксела

Настоящая история таксанов в химиотерапии началась в 1992 году — тогда паклитаксел утвердили в качестве лечебного препарата при терапии рака яичников. В 1994 году средство применяли для лечения рака молочных желез. Компании-производителю удалось также найти новый источник сырья, что позволило сохранить редкий тихоокеанский тис.

В то же время у паклитаксела появился конкурент. Фармацевтическая компания из Франции представила средство подобного принципа действия, но уже из иголок европейского тиса. Новый препарат, доцетаксел, отличался более высокой концентрацией в клетке, более поражающим воздействием на раковую опухоль.

С этого этапа между двумя таксанами началась конкурентная борьба. К слову, прием доцетаксела тоже был сопряжен с трудностями — элемент был высокотребователен к растворителю. Им выступали ПАВ — поверхностно-активные вещества. Эта аббревиатура более знакома читателю по косметической, парфюмерной продукции. Под ней скрывается раствор полисорбата и спирта.

Пациенту также требовалось в огромных количествах принимать противоаллергические гормональные препараты — в ином случае ему грозил бы летальный исход. Однако тут прослеживались преимущества доцетаксела перед паклитакселом — введение происходило за час вместо 4-х часов для последнего.

В клиниках, таким образом, предпочтение отдавалось французскому препарату, нежели американскому. К тому же, практика показывала его большую эффективность при терапии онкологических поражений молочной железы.

таксаны химиотерапия переносимость побочные эффекты

Нанотехнологии и таксаны

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Паклитаксел

Инструкция к таксану в химиотерапии определяет его как цитостатический препарат, что отпускается строго по рецепту врача.

Торговые названия средства следующие:

«Абитаксел».
«Ютаксан».
«Паклитаксел-Тева».
«Митотакс».
«Паксен».
«Таксакад».
«Синдаксел».
«Таксол».
«Интаксел».
«Паклитаксел-ЛЭНС».
«Паклитаксел-Эбеве» и проч.

Принцип действия препаратов

Принцип таксана в химиотерапии — влияние на процесс деления раковой клетки. Паклитаксел подавляет нормальный процесс реорганизации динамической сети микротрубочек — специальных внутриклеточных белковых структур, которые входят в состав цитоскелета. А он весьма важен на этапе митоза (непрямого клеточного деления) и интерфазы цитоцикла.

Еще одно свойство элемента: паклитаксел индуцирует образование «связок» (аномальных скоплений данных микротрубочек) на продолжении всего клеточного цикла. Это вызывает образование их множественных «звезд» во время митоза.

таксаны химиотерапии инструкция

Показания к применению паклитаксела

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Противопоказания к применению препарата

Далее мы поговорим о переносимости таксанов в химиотерапии, побочных эффектах. Сейчас важно перечислить противопоказания к введению паклитаксела:

Беременность.
Период лактации — грудного вскармливания.
Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

таксаны химиотерапии виды

Побочные эффекты химиотерапии таксанами

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Доцетаксел

Доцетаксел определяется как полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения, относящийся к группе таксанов. Получен методом химического синтеза из натурального сырья — иголок европейского тиса.

Дозировку, периодичность приема препарата, образ жизни, питание при химиотерапии с таксанами назначает только лечащий врач. Лекарство отпускается из аптек только по его рецепту.

Торговые названия доцетаксела следующие:

«Доцетера».
«Таутакс».
«Доцетаксел».
«Таксотер».

таксаны химиотерапии принципы

Принцип действия препарата

Доцетаксел будет способствовать накоплению тубулина в микротрубочках пораженной клетки, препятствовать их распаду. Это мешает прохождению фазы митоза клетки, межфазных процессах ее развития.

Доцетаксел в высоких концентрациях долго сохраняется в клетках. Кроме того, он достаточно активен в отношении живых частиц, продуцирующих р-гликопротеин. У препарата широкий спектр активности в отношении перевиваемых раковых человеческих клеток.

Показания к введению доцетаксела

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к препарату

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

Беременность.
Этап лактации.
Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

химиотерапия таксаны побочные явления

Побочные эффекты

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

химиотерапия таксанами при раке молочной железы

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

Источник

Химиотерапия рака молочной железы самая разветвлённая, нет ни одной злокачественной опухоли, где использовалось бы такое множество противоопухолевых препаратов. Выбор впечатляет: можно лечить гормонами, можно цитостатиками, а ещё и таргетными препаратами, или всем вместе. Много лекарств и стройная система противоопухолевой терапии, зависимая от индивидуальных характеристик рака, распространённости и даже локализации метастазов. Для каждого варианта и каждой стадии в рекомендациях писано «что, когда и сколько», но выбор конкретной схемы лечения — задача непростая.

Клинические рекомендации, призванные максимально стандартизировать подход к терапии рака молочной железы, не важно, предоперационной — неоадъювантной, послеоперационной — адъювантной или паллиативной при метастазах, обескураживают сакраментальной фразой: «Стандарта химиотерапии нет». Нет стандарта профилактики, нет образца лечения распространённого рака, вообще не названо лучшего лекарственного средства и оптимальной комбинации препаратов. Получается, что на эффекте терапии не скажется выбор препарата, если бы эффект был вовсе не ожидаем, то такого разнообразия следовало бы пугаться.

Национальные рекомендации учитывают социальные обязательства государства, позволяя провести лечение при различных финансовых возможностях учреждения. Только это очень неполезно, когда есть административный соблазн использовать самое дешёвое.

При наличии всего спектра разрешённых препаратов осознанный выбор схемы химиотерапии ложится на пациентку. Но вот пример, таксаны — одни из самых эффективных препаратов представлены сегодня тремя МНН:

Паклитаксел,
Доцетаксел,
И паклитаксел с альбумином — Абраксан.

А чем они отличаются?

Первый таксан — паклитаксел

В 1958 году американский Национальный институт рака начал программу активного поиска противораковых лекарств. Неимоверное количество граждан всех сельскохозяйственных и лесных специальностей из всех регионов земного шара посылали растения в специальную лабораторию, где проверяли их действие на клетки экспериментальных опухолей. На восьмом году программы в институт пришла посылка с корой тихоокеанского тиса, этот невзрачный кустарник произрастает в североамериканских лесах. Поскольку в год поступало до 30 тысяч образцов растений, до изучения коры тиса очередь дошла через несколько лет, и только в 1971 году из коры было выделено активное противоопухолевое вещество паклитаксел.

Лечение рака молочной железы таксанами Ограниченность древесного ресурса, а на производство килограмма паклитаксела требовалось почти 7,5 тонн коры, не вызывала особого рвения учёных, и исследования продолжались медленно. Ещё через 8 лет разобрались с механизмом действия, но начатые в 1981 году клинические исследования нового препарата выявили необычно высокую и пугающую токсичность паклитаксела, как ни странно, программу не закрыли, но и не форсировали изучение. Ещё через 8 лет фиксировали клинический крах: из 15 проводящих клинические испытания центров только 2 обнаружили выраженный эффект.

Не обещающий прорыва препарат паклитаксел Институт рака выставил на продажу, чтобы уже бизнес довёл его до ума. Из двадцати компаний, решившихся на тендер, после изучения отчётной документации остались только 4. Выигравшая конкурс компания руки не опустила, для начала подобрала растворитель для паклитаксела – смесь касторового масла (кремафор) со спиртом. Растворитель вызывал очень сильную аллергическую реакцию, но ни в чём другом паклитаксел существовать не соглашался. Разработали целую программу подготовки пациента к введению лекарства, подавляя возможную аллергию значительными дозами гормонов, чтобы препарат не растворял обычные шприцы и капельницы, что он легко делал, придумали специальные системы для его введения.

Борьба таксановых титанов

В клинических испытаниях паклитаксел показал, что ставка на него не была напрасной, и в 1992 году его утвердили для использования при раке яичников, а через два года и при раке молочной железы. Компания-производитель нашла новый источник сырья, дабы не губить редкий кустарник. А в это время одна французская компания уже изучала свой оригинальный препарат, тоже полученный из иголок европейского тиса. Активное вещество – доцетаксел имело такой же механизм действия, но вызывало более стойкие повреждения клеток рака и накапливалось в клетке в большей концентрации.

Похожие, но не аналогичные препараты паклитаксел и доцетаксел вступили в противоборство. Доцетаксел тоже был крупной молекулой, взыскательной к растворителю, в качестве которого использовался спирт и полисорбат, который под аббревиатурой ПАВ – поверхностно-активные вещества – добавляют в косметическую и парфюмерную продукцию. Доцетаксел тоже требовал от пациента горстями принимать гормоны, чтобы не было фатальной аллергии после введения. Но введение обставлялось попроще – всего час вместо 4-х часов паклитаксела.

Главная битва развернулась в клиниках, где доцетаксел, хоть и вызывал большую токсичность, но демонстрировал и чуть больший эффект при раке молочной железы. Пациенты вынуждены были глушить возможную аллергию упаковками гормонов, но врачам импонировала скорость введения доцетаксела, поэтому при раке молочной железы он всё-таки обошёл паклитаксел, заняв первое место во всех видах химиотерапии рака молочной железы.

Выходит на арену нанопростота

Проигрыш паклитаксела не давал покоя исследователям.

Во-первых, надо было избавиться от касторового растворителя, не только усугубляющего побочные реакции, но и мешающего внедрению активного вещества в клетки – паклитаксел в крови циркулировал в объятиях кремафора, который обволакивал его со всех сторон.
Во-вторых, надо было уменьшить молекулу, потому что маленькой внутрь клетки проникнуть проще.
В-третьих, для молекулы паклитаксела нужен был особый транспорт, помогающий проникновению, а таким мог стать только человеческий белок.

И через два десятилетия был-таки найден паклитаксел, имеющий реальную наномолекулу, прицепленный к человеческому альбумину. Новый нанопаклитаксел в несколько раз быстрее проникал в опухолевую клетку, в большей концентрации и надёжнее там закреплялся, не требовал гормональной подготовки пациента перед введением, а ещё и вводился всего за полчаса и без специального оборудования. Что касается эффективности нового паклитаксела в смеси с человеческим альбумином — Абраксана™, то уменьшение размеров опухоли отмечается у трети пациентов, на 23 неделt прекращается рост опухоли при общей выживаемости 65 недель.

Нанодисперсный паклитаксел Абраксан™ свободен от «бича» доцетаксела – опасной для жизни нейтропении 4 степени. Нейтропения – отсутствие достаточного для защиты от инфекций количества специальных лейкоцитов – нейтрофилов. Без нейтрофилов очень легко развивается сепсис, поэтому доцетаксел при проведении химиотерапии рака молочной железы рекомендуют вводить со стимулятором выработки нейтрофилов. Это дополнительно ухудшает переносимость химиотерапии и значимо увеличивает затраты на лечение. А с прямым родственником паклитакселом в кремафоре и вообще не надо сравнивать, слишком разные это братья.

Запись
на консультацию
круглосуточно

Источник