Лечение рака молочной железы семиглазов

Ключевые слова: рак молочной железы, таргетная терапия.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) первоначально утвердило трастузумаб для лечения пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (РМЖ) в сентябре 1998 г. Это утверждение явилось началом эпохи чрезвычайно эффективного средства для лечения прогностически неблагоприятных форм РМЖ [1, 2]. Последующие крупные исследования, начатые в 2000 и 2001 гг., показали хорошие результаты, которые привели к утверждению Европейским агентством по лекарственным препаратам и FDA в 2006 г. трастузумаба в адъювантной терапии. Впоследствии, в 2008 г., трастузумаб был одобрен для использования в комбинации с доцетакселом и карбоплатином [3–7]. Трастузумаб в настоящее время является стандартом лечения метастатического и раннего РМЖ, однако остаются вопросы относительно оптимального режима его применения в адъювантной терапии. Первое и самое главное – до сих пор неизвестна оптимальная продолжительность лечения трастузумабом. Во-вторых, неясно, существует ли выгода от последовательного применения трастузумаба по сравнению с одновременным применением с химиотерапией.
Шесть первоначальных адъювантных исследований включали исследование адъювантного применения трастузумаба (HERA), исследование NSABP В-31, исследование N9831 Северной центральной группы по лечению рака (NCCTG), исследование BCIRG-006 Международной научной группы по РМЖ, исследование PACS04 Federation Nationale des Centres de Lutte Contrele Cancer и финское исследование FinHer [3–6, 8].
В каждом из этих исследований сравнивалась эффективность химиотерапии с трастузумабом или без него. Исследования NSABP B-31 и NCCTG N9831 имели схожий дизайн, что позволило результаты данных исследований представить как совместный анализ. Во всех кроме одного из первоначальных исследований трастузумаб применялся в течение 1 года либо последовательно, либо одновременно с химиотерапией. Выбор продолжительности терапии трастузумабом в течение 1 года изначально был произвольным, поэтому вполне возможно, что меньшая продолжительность терапии данным препаратом может быть столь же эффективной, при меньших затратах, большей выгоде и меньшей кардиотоксичности.
Исследование FinHer было единственным, в котором изучалось применение трастузумаба менее 1 года [8]. В этом исследовании применение трастузумаба в течение 9 нед. продемонстрировало схожую эффективность по сравнению с применением данного препарата в течение 1 года, однако это было небольшое испытание, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данных результатов. С тех пор было начато несколько исследований: Протокол транстузумаба в качестве адъювантной терапии с уменьшенной экспозицией (исследование PHARE); Persephone, исследование Hellenic Cooperative Oncology Research Group; the Synergism Or Long Duration (SOLD) study; and the Short – HER trial (табл. 1) [9–13]. Результаты этих исследований, а также продолжающегося исследования HERA должны помочь определить оптимальную продолжительность терапии трастузумабом. В то же время, в исследованиях HERA и PHARE недавно продемонстрированы 8- и 4-летние отдаленные результаты [14, 15].
В исследовании HERA рассматривался вопрос о долгосрочной терапии трастузумабом [14]: 5102 женщины с HER2-положительным РМЖ были рандомизированы на получение трастузумаба каждые 3 нед. в течение 1-го или 2-х лет либо только наблюдение после завершения первичной терапии. 8-летний анализ показал, что безрецидивная выживаемость (DFS) была одинаковой в группах 1- и 2-летней терапии трастузумабом (76% против 75,8% соответственно, соотношение рисков (HR) 0,99), что свидетельствует о том, что терапию трастузумабом в течение 1 года следует рассматривать в качестве стандарта лечения. В 4-летнем подгрупповом анализе наблюдалось небольшое преимущество у пациентов с гормон-рецептор-негативным РМЖ, получавших 2 года трастузумаб, однако 8-летний анализ показал, что преимущество было преходящим; при этом показатели безрецидивной выживаемости не отличались у больных, получавших терапию трастузумабом в течение 1 года или в течение 2-х лет, независимо от гормон-рецепторного статуса [14]. Результаты свидетельствуют о необходимости долгосрочного наблюдения, даже при агрессивных формах заболевания, таких как HER2-позитивный РМЖ. Тяжелая кардиотоксичность наблюдалась сравнительно редко в исследовании HERA, она составила 0,1 и 0,8% в группах одногодичной и 2-летней терапии трастузумабом соответственно и 1,0% – для пациентов, оставленных только под наблюдение.
Эти показатели были намного ниже, чем таковые в 7-летнем анализе исследования NSABP B-31: 4,0% против 1,3% в группе, получавшей трастузумаб, и контрольной группе соответственно [16]. Тем не менее, степень кардиотоксичности в этих исследованиях была различной, поэтому сравнение должно проводиться с осторожностью.
В исследовании PHARE рассматривался вопрос о применении трастузумаба менее 1 года [15]. В этом исследовании 3480 пациентов с HER2-положительным РМЖ были рандомизированы на 6- или 12-месячный прием трастузумаба одновременно или последовательно с химиотерапией. Дизайн исследования PHARE заключался в том, чтобы продемонстрировать неменьшую эффективность 6-месячного приема трастузумаба, не превышающую 2% по частоте рецидивов. Предопределенная граница «non inferiority» равнялась 1,15. Таким образом, 6-месячный режим трастузумаба, казалось бы, не уступает стандартному 12-месячному режиму, если верхний предел доверительного интервала (ДИ) был менее 1,15. Результаты анализа показали, что 4–летний показатель безрецидивной выживаемости у больных, получавших трастузумаб в течение 6 или 12 мес., равнялся 84,9 и 87,8% соответственно, с коэффициентом соотношения 1,28 и ДИ 1,05–1,56 [15]. Пропорциональный показатель HR, равный 1,28, свидетельствует о большей выгоде терапии трастузумабом в течение 12 мес. Большее число сердечных событий было зарегистрировано в группе больных, получавших трастузумаб в течение 12 мес., по сравнению с группой, получавшей трастузумаб 6 мес. (5,7% против 1,9%, р<0,0001), что свидетельствует о значительно меньшем риске кардиотоксичности при меньшей экспозиции к трастузумабу.
Если и другие исследования покажут, что продолжительность терапии трастузумабом в течение 12 мес. является более эффективной, чем терапия в течение 6 мес., будет необходимо ответить на вопрос, почему более длительная терапия трастузумабом лучше. Недавние результаты исследований дают ответ на данный вопрос, а также на вопрос о сравнении последовательного приема трастузумаба с одновременным. В исследовании PHARE 58% пациентов получали трастузумаб одновременно с химиотерапией. Анализ данных по подгруппам показывает, что показатель соотношения риска (HR) безпрогрессивной выживаемости для одновременного применения равняется 1,15 (95% ДИ: 0,87–1,53) по сравнению с 1,41 (95% ДИ: 1,06–1,86) для последовательной терапии [15]. Значение пропорции риска (HR)1,15 – такое же по величине, какое демонстрирует меньшую эффективность терапии в течение 6 мес. против 12 мес. Хотя этот анализ является предметом будущего многократного тестирования, он ставит вопрос о том, что назначение трастузумаба одновременно с химиотерапией на более короткий срок может быть выгоднее, нежели последовательная терапия в течение 1 года.
Дальнейший анализ других исследований трастузумаба также показывает, что последовательная терапия может быть менее эффективной, чем одновременная. Оба исследования – HERA и PHARE – изучали последовательную терапию трастузумабом (100% случаев последовательной терапии в исследовании HERA и 42% случаев последовательной терапии в исследовании PHARE). Соотношения рисков для последовательной терапии, как правило, выше, что указывает на меньшую выгоду по сравнению с одновременной терапией. В исследовании последовательной терапии HERA 8-летнее значение HR безрецидивной выживаемости равнялось 0,76 при одногодичном лечении трастузумабом по сравнению с нулевым, а HR в группе N9831NCCTG также в сравнении с последовательной терапией трастузумабом в течение 1 года равнялось 0,67 [14, 17] (табл. 1). Оба эти значения соотношения рисков выше, чем значение HR 0,60 при совместном анализе NSABP B31/NCCTG 9831, который включал только группы больных, получавших одновременную терапию [18]. Этот анализ, а также данные доклинических исследований показывают, что оптимальная эффективность может потребовать одновременного назначения трастузумаба с химиотерапией [19]. Различия могут быть связаны с тем, что большее число пациентов с отсутствием пораженных аксиллярных лимфоузлов (рN0) с низким риском рецидива были включены в исследование HERA (33%) по сравнению с совместным анализом B-31/N9831 (10%). Это также может быть связано с большим числом пациентов (50%) в исследовании HERA, которые перешли из контрольной группы на получение трастузумаба после результатов первого промежуточного анализа.
Заключение
Результаты исследований HERA и PHARE показывают, что терапия трастузумабом в течение 12 мес. является более эффективной по сравнению с 6 мес., а терапия в течение 12 мес. так же эффективна, как терапия в течение 2 лет. Поэтому адъювантная терапия трастузумабом в течение 1 года остается стандартом лечения. Обзор данных всех исследований по изучению продолжительности терапии трастузумабом после обработки может дать ответ на вопрос, одновременная или последовательная терапия является более выгодной.
Другие вопросы, касающиеся терапии трастузумабом, остаются без ответа. Какой оптимальный химиотерапевтический препарат может использоваться в комбинации с трастузумабом? Существует ли группа пациентов с HER2-позитивным РМЖ, которые должны получать только трастузумаб? Исследование NeoSphere и TBCRC 006 сообщили о высокой частоте полных патоморфологических регрессов у лиц с HER2-положительными опухолями, получавших только таргетную терапию. Следовательно, существует группа больных, которые могут не получать химиотерапию [20, 21]. Круг данных пациентов должен быть четко определен. Результаты этих и других исследований помогут ответить на поставленные вопросы, обеспечивая значительные успехи в лечении пациентов с HER2-положительным РМЖ.

Литература
1. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. М : «АБВ-пресс», 2013. 234 с.
2. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene // Science. 1987. Vol. 235. P. 177–182.
3. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones В. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer // M. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1659–1672.
4. Romond Eh., Perez E.A., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1673–1684.
5. Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 1273–1283.
6. Spielmann M., Roche H., Delozier T. et al. Trastuzumab for patients with axillary-node-positive breast cancer: Results of the FNCLCC-PACS 04 trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 6129–6134.
7. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel orvinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 809–820.
8. Joensuu H., Bono P., Kataja V. et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: Final results of the FinHer trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 5685–5692.
9. Protocol of Herceptin Adjuvant With Reduced Exposure, a Randomised Comparison of 6 Months versus 12 Months in all Women Receiving Adjuvant Herceptin. Available at https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCTOO381901. Accessed February 27, 2013.
10. Persephone: Duration of Trastuzumab With Chemotherapy in Women With Early Stage Breast Cancer: Six Months Versus Twelve. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0O712140. Accessed February 27, 2013.
11. A Multicenter Randomized Phase III Study Comparing 6 Versus 12 Months of Trastuzumab in Combination With Dose Dense Docetaxel Following FE75C as Adjuvant Treatment of Women With Axillary Lymph Node Positive Breast Cancer Overexpressing HER2. Available at https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00615602. Accessed February 27, 2013.
12. A Randomized Phase III Study Comparing Trastuzumab Plus Docetaxel (HT) Followed by 5-FU, Epirubicin, and Cyclophosphamide (FEC) to the Same Regimen Followed by Single-Agent Trastuzumab as Adjuvant Treatments for Early Breast Cancer. Available at https://dinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00593697. Accessed February 27, 2013.
13. Short-HER: MulticentricRandomised Phase III Trial of 2 Different Adjuvant Chemotherapy Regimens Plus 3 Versus 12 Months of Trastuzumab in HER2 Positive Breast Cancer Patients. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00629278. Accessed February 27, 2013.
14. Goldhirsch A., Piccart-Gebhart M., Procter M. et al. HERA trial: 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up // Cancer Res. 2012(Suppl. 3). Vol. 72. S. 5–2.
15. Pivot X., Romieu G., Bonnefoi H. et al. PHARE trial results of subset analysis comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer // Cancer Res. 2012(Suppl. 3). Vol. 72. S. 5–3.
16. Romond E.H., Jeong J.H., Rastogi P. et al. Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. P. 3792–3799.
17. Perez E.A., Suman V.J., Davidson N.E. et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 4491–4497.
18. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31 // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 3366–3373.
19. Pegram M., Hsu S., Lewis G. et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeuticagents used fortreatmentof human breast cancers // Oncogene. 1999. Vol.18. P. 2241–2251.
20. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvantpertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A randomized multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2012. Vol.13. P. 25–32.
21. Rimawl M.F., Mayer I.A., Forero A. et al. Multicenter phase II study of neoadjuvantlapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006 // J. Clin. Oncol. 2013.
22. Romond E., Suman V.J., Jeong J.-H. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancer: Final planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831 // Cancer Res. 2012(Suppl. 3). Vol. 72. S. 5.