Лечение рака молочной железы аримидексом

Определение рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП) в опухолях молочной железы позволяет достоверно высказаться о предполагаемой чувствительности к гормонотерапии. Присутствие обоих видов рецепторов характеризует наивысшую эффективность этого метода, достигающую 80%. Ответ на гормонотерапию при наличии рецепторов одного вида снижается до 40%, но даже при наличии рецептор–отрицательных опухолей эндокринотерапия может быть успешной в 10% случаев.
При отсутствии информации о рецепторном статусе опухоли можно ориентироваться на косвенные признаки: постменопаузальный возраст, длительный свободный от болезни интервал между операциями и метастатическими проявлениями, преимущественное поражение мягких тканей, лимфоузлов, костной системы.
До недавнего времени антиэстрогены, в частности, тамоксифен, считался «золотым стандартом» лечения больных раком молочной железы в менопаузе с положительными гормонорецепторами. Тамоксифен применялся в первой линии метастатического рака молочной желеы, неоадьювантной и адьювантной гормонотерапии.
Новые достижения и перспективы в эндокринотерапии рака молочной железы связаны с появлением ароматазных ингибиторов третьего поколения. Основным источником образования эстрогенов у женщин в менопаузе является андростендион и тестостерон. Их превращение происходит в жировой и мышечной тканях, печени, надпочечниках и в самой опухолевой ткани за счет фермента ароматазы, причем в синтез глюкокортикоидов и минералкортикоидов ароматаза не вовлечена.
Ароматазная реакция включает в себя множественное гидроксилирование андрогенных предшественников при участии специфичесого цитохрома Р–450 ароматазы. Ингибирование энзима может быть достигнуто двумя основными путями: конкуренция с природным субстратом в месте связывания андростендиона (1 тип ингибиции) или взаимодействие с атомом железа в порфирине цитохрома Р–450 (2 тип ингибиции).
Ингибиторы 1 типа, такие как экземестан, являются аналогами стероидов–андрогенов. Они метаболизируются ароматазой в неактивные промежуточные субстанции, их связь с молекулой ароматазы необратима, и для восстановления синтеза эстрогенов необходим синтез новой молекулы энзима. Поэтому стероидные ингибиторы в настоящее время обозначают, как инактиваторы ароматазы или суицидные ингибиторы.
В противоположность инактиваторам ароматазы воздействие нестероидных ингибиторов обычно обратимо и зависит от продолжающегося присутствия препарата. Синтез эстрогенов может возобновиться после прекращения действия этих ингибиторов. Более того, препараты 2 типа, направленные против атомов железа цитохрома Р–450, а также других стероидных гидроксилаз, являются недостаточно специфичными. Это особенно характерно для первой генерации ароматазных ингибиторов, таких как аминоглютетимид. Разработанные в последнее время новые препараты из группы ингибиторов ароматазы (анастрозол (Аримидекс), летразол) имеют избирательность к цитохрому Р–450, а значит, селективно игибируют энзим.
Итак, основная задача для антиэстрогенов и ароматазных ингибиторов – подавление эстрогенных влияний на опухолевый рост, однако антиэстрогены конкурируют с эстрогенами за рецепторы, комплекс с которыми реагирует с ДНК, откуда идут транскрипционные сигналы опухолям. Ароматазные ингибиторы препятствуют синтезу базового эстрогена – эстрона, и в результате их применения «некому» вступать во взаимодействие с рецепторами.
Первым нестероидным ингибитором считается аминоглютетимид, который в двух сравнительных исследованиях с тамоксифеном не выявил преимуществ в лечебной эффективности, а учитывая его худшую переносимость по сравнению с тамоксифеном и прогестинами, занял в гормонотерапии распространенного рака молочной железы третью позицию [6,15].
Вторая генерация антиароматазных препаратов (форместан, фадрозол) в рандомизированных исследованиях с тамоксифеном также не показала достоверных преимуществ в лечебной эффективности и переносимости [13,16].
Третье поколение нестероидных ароматазных игибиторов (анастрозол, летразол) уже в первых сравнительных исследованиях с мегестрол ацетатом (II линия гормонотерапии) продемонстрировало большую эффективность и лучший спектр побочных эффектов. При последующем изучении в сравнении с тамоксифеном (I линия эндокринотерапии) отмечены преимущества во времени до прогрессирования и снижении частоты побочных эффектов, характерных для тамоксифена.
Последние исследования в адьювантной гормонотерапии рака молочной железы показали, что ароматазные ингибиторы готовы занять лидирующее место, потеснив стандарт адьювантной терапии – тамоксифен.
Анастразол (Аримидекс, фармацевтическая компания АстраЗенека) является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения. Препарат представляет собой триазольное производное 2,2 {5 – (1H – 1,2,4 – триазол – 1 – илметил) –1,3 – фенилен} бис (2 – метилпропион – нитрил). Аримидекс назначают перорально 1 раз в сутки в дозе 1 мг в сутки; при этой дозе подавляется ароматизация на 96,7%, плазменный уровень эстрадиола уменьшается на 86%, эстрона – на 87% и эстрон–сульфата на 93%.
Фармокинетика препарата тщательно изучена. Аримидекс быстро и полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта, максимум концентрации отмечается через 2 часа, плато достигается на 7–й день лечения. Препарат метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 30–60 часов. С мочой выводится лишь 10% неизмененного препарата и 70% метаболитов. Нет необходимости в коррекции дозы препарата при печеночной или почечной недостаточности.
Аримидекс переносится хорошо и редко приводит к возниковению ощущения приливов и сухости слизистой влагалища, кроме того, могут возникать нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта, сонливость, астения, головные боли. Однако случаи отмены препарата из–за побочных явлений не превышают 3%. Препарат не противопоказан больным с наличием тромбоэмболических осложнений в анамнезе и гипертонической болезни.
Аримидекс во второй линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы при прогрессировании после тамоксифена
Представлены результаты двух многоцентровых исследований в США и Европе по сравнению эффективности и токсичности Аримидекса в дозах 1 и 10 мг в сутки и мегестрол ацетата в дозе 160 мг в сутки при проведении гормонотерапии 2 линии (после прогрессирования на тамоксифене) у 746 больных распространенным раком молочной железы. Различий в обьективном эффекте лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) не отмечалось. Однако в группе, получавшей Аримидекс в дозе 1 мг в сутки, отмечена достоверно большая продолжительность жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 мес. против 22,5 мес.). Двухлетняя выживаемость при терапии Аримидексом составила 56,1% и 46,3% при лечении мегестрол ацетатом.
При использовании Аримидекса в дозе 1 мг в сутки не было выявлено статистически значимой разницы в показателях 2–летней выживаемости у больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации (85% против 86%). Доза в 10 мг не улучшала результаты лечения Аримидексом.
Более яркий результат получен в подгруппе больных с печеночными метастазами. Клиническое улучшение (полная + частичная регрессия + стабилизация) при терапии Аримидексом 1 мг в сутки отмечено у 26% больных (n=46) и у 17% (n=41) с мегестрол ацетатом. Продолжительность клинического улучшения составила соответственно по группам 17,9 мес. и 9,9 мес.
Различалась и токсичность в группе с ароматазным ингибитором и мегестролом: увеличение веса соответственно в 1,5% и 11,9%; отеки 7,3% и 13,8%; тромбоэмболические осложнения 3,4% и 4,7%; тошнота, рвота, диарея 29,4% и 21,3%; приливы 12,6% и 13,8%; сухость слизистой влагалища 1,9% и 0,8%.
Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, в частности, Аримидекс, твердо заняли позицию прогестинов во второй линии гормонотерапии после антиэстрогенов при распространенном раке молочной железы не только благодаря большей эффективности, но и меньшей токсичности. На сегодня считается неоправданным назначение прогестинов после неэффективного лечения антиэстрогенами.
Аримидекс в первой линии гормонотерапии распространенного рака молочной железы
Были проведены два рандомизированных исследования по III–й фазе, сравнивших Аримидекс 1 мг в сутки и тамоксифен 40 мг в сутки в первой линии гормонотерапии при лечении 1021 женщины с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы. Включались больные в менопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, а также с неизвестным рецепторным статусом. Результаты приведены в таблице 2 [3,4,11,12].
В исследовании №0030 Аримидекс превосходил тамоксифен по времени до прогрессирования (11,1 мес. против 5,6 мес., p = 0,005) и в отношении объективного эффекта (59,1% и 45,6%).
Второе исследование не выявило существенных различий в лечебном эффекте между группами.
При анализе материала выяснилось, что в одном исследовании рецептороположительные опухоли встречались у 89% больных, а в другом – только у 45%. При объединении данных этих исследований в группе с рецептороположительными опухолями отмечена достоверная разница по времени до прогрессирования в пользу Аримидекса (10,7 мес. против 6,4 мес., p = 0,022).
Терапия антиароматазным препаратом у больных, достигших клинического улучшении (полная и частичная регрессия + стабилизация > 6 месяцев) значительно увеличила время до прогрессирования в сравнении с тамоксифеном (18 мес. против 7 мес.) Токсичность Аримидекса оказалась меньше, особенно в отношении тромбоэмболических осложнений ( 3,6% и 6,5%, р
Сходные результаты были получены независимой группой, сравнившей результаты лечения Аримидексом 1 мг в сутки и тамоксифеном 40 мг в сутки 238 женщин с распространенным раком молочной железы в менопаузе. Все пациентки имели рецепторположительные опухоли и ранее не получали адьювантную эндокринотерапию (табл. 3).
Таким образом, Аримидекс обладает преимуществами в лечебной активности и частоте побочных эффектов перед тамоксифеном в I линии гормонотерапии при метастатическом и местнораспространенном раке молочной железы у женщин в менопаузе с рецепторположительной опухолью.
Аримидекс в адьювантной гормонотерапии у больных ранними стадиями рака молочной железы в менопаузе
Международное исследование ATAС (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – сравнение Аримидекса и тамоксифена в монотерапии или в комбинации в адъювантной терапии раннего РМЖ) предусматривает сравнение Аримидекса, тамоксифена и их комбинации в качестве 5–летней адьювантной терапии у женщин в постменопаузе при ранних формах рака молочной железы. В исследовании приняли участие 9366 пациентов из 381 центра 21 страны [1].
При медиане наблюдения 33 мес. в группе, получавшей адьювантную терапию Аримидексом, статистически значимо снижен уровень рецидива опухоли в сравнении с тамоксифеном (87% против 89%). Снижение включает уменьшение числа местных рецидивов, отдаленных метастазов, а также числа случаев рака в контрлатеральной железе.
Это абюсолютное 2%–ное снижение рецидива опухоли адекватно уменьшению на 17% риска развития рецидива опухоли при адьювантной терапии Аримидексом.
При медиане наблюдения 62 месяца ингибитор ароматазы продемонстрировал дальнейшее абсолютное снижение рецидивов опухоли в сравнении с тамоксифеном.
В сравнении с тамоксифеном Аримидекс значительно снижает риск развития:
– местного рецидива 21% (p=0,0005);
– отдаленного метастазирования 14% (p=0,04);
– рака другой молочной железы 42% (p=0,01).
Анастразол оказался более эффективным в сравнении с тамоксифеном в адьювантной терапии раннего рака молочной железы у женщин в менопаузе. Терапия ароматазным ингибитором достоверно уменьшила риск развития рецидива и частоту таких осложнений, как рак эндометрия, тромбоэмболии, приливы, маточные кровотечения (табл. 4).
Данные австро–германского исследования (ABCSG trial 8, ARNO95) подтвердили преимущества ингибиторов ароматазы в адьювантном лечении рака молочной железы при их назначении после 2–летнего применения тамоксифена.
3123 женщины в постменапаузе была рандомизированы после двух лет адьювантной терапии тамоксифеном либо на прием Аримидекса 1 мг/сут., либо на продолжение терапии тамоксифеном 20 мг/сут.
При медиане наблюдения 26 месяцев риск развития местного рецидива, отдаленного метастазирования и рака в другой молочной железе у больных, получавших Аримидекс, оказался достоверно ниже, чем в группе с тамоксифеном (соотношение риска снижения рецидива по группам Аримидекс/тамоксифен составило 0,59, p
Сходные результаты были получены в двойном слепом исследовании (AES031) при изучении другого ингибитора ароматазы – аромазина в адьювантной терапии операбельных стадий рака молочной железы. После 2–3 лет адьювантной терапии тамоксифеном пациенты рандомизировались на прием экземестана в дозе 25 мг в сутки или продолжение терапии тамоксифеном в дозе 20 мг в сутки.
Было показано, что у больных, получавших аромазин, через три года риск развития рецидива был на 32% ниже, чем при лечении тамоксифеном, а свободный от болезни период в абсолютном значении на 4,7% выше.
Результаты этих исследований с высокой степенью достоверности (1–й уровень) представляют преимущество ингибиторов ароматазы перед тамоксифеном в адьювантном лечении больных раком молочной железы в менопаузе в отношении местного рецидива, метастазирования, рака другой молочной железы и длительности безрецидивного периода.
Активно продолжается внедрение ингибиторов ароматазы как в лечение распространенного рака молочной железы, так и в адьювантную терапию. Однако остается ряд нерешенных проблем. К примеру, показано четкое преимущество антиароматазных препаратов перед тамоксифеном по частоте тромбоэмболических осложнений, маточных кровотечений и развитию рака эндометрия, но, с другой стороны, длительное снижение уровня эстрадиола на фоне ингибиторов ароматазы привело к более частому выявлению у этих больных болей в костях, остеопорозу, переломов.
Не определена оптимальная длительность адьювантного лечения ингибиторами ароматазы и их последовательность с тамоксифеном, не охарактеризованы подгруппы больных, имеющих неоспоримое преимущество от внедрения ингибиторов ароматазы, не проведены сравнительные исследования анастразола, летразола и экземестана.
Существует различие в механизме действия двух видов терапии: антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Большая лечебная эффективность ароматазных ингибиторов предполагает наличие группы больных, избирательно чувствительных к этим лекарствам. В сравнительном исследовании летразола и тамоксифена были проанализированы объективные эффекты лечения, рецепторный статус опухоли, экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста. Ингибиторы ароматазы оказались высокоэффективными при лечении ЭР+ опухоли (независимо от экспрессии HER–1 или HER–2). При лечении ЭР+ опухоли тамоксифеном объективный эффект при экспрессии HER–1 и HER–2 был минимален (табл. 5).
В адьювантном исследовании ATAC проанализирован свободный от болезни период при лечении Аримидексом и тамоксифеном. Анализ проведен для рецепторположительных опухолей ЭР+ ПР+ (74% больных) и ЭР+ ПР– (17% больных ). В обеих группах Аримидекс опережал тамоксифен по свободному от болезни периоду, но наибольшее различие в пользу ароматазного ингибитора отмечено при ЭР+ ПР– опухолях [1,2,12]. Известно,что частота выявления экспрессии HER–1 или HER–2 в РЭ+РП–опухолях выше, чем при статусе РЭ+РП+. Предполагают, что большая эффективность ароматазных ингибиторов связана с возможностью получить лечебный эффект при экспрессии опухолью рецепторов эпидермального фактора роста и низком уровне рецепторов эстрогена.
В заключение следует отметить, что активное внедрение в клиническую практику ингибиторов ароматазы расширяет возможности онкологов при лечении больных в постменопаузе как при ранних, так и при поздних стадиях рака молочной железы.

Литература
1. Гарин А. М.: Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М: Просвещение 2000 – 208 с.
2. Baum M.Cuzick J, Forbes J, Houghton J.Howell A (The ATAC Trialists Group): Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003, 98:1802–1810.
3. Boccardo F, Rubagooi J, Amoroso D, Mesiti M, Masoobrio M, Porpiglia M, Rinaldini M, Paladini G, Distante V, Franchi R, et al.: Anastrozole appears to be superior to tamoxifen in women already receiving tamoxifen treatment [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2003, Suppl 1 :S6.
4. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, Vergote I, Webster A, Steinberg M, vonEuler M: Anastrozole versus tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability Study. J Clin Oncol 2000, 18:3748–3757.
5. Dixon JM, Love CDB, Renshaw L, Bellamy C, Cameron DA, Miller WR, Leonard RCF: Lessons from the use of aromatase inhibitors in the neoadjuvant setting. Endocr Relat Cancer 1999, 6:227–230.
6. Gale KE, Anderson JW, Tormey DC: Hormonal treatment for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Group phase III trial comparing aminoglutethimide to tamoxifen. Cancer 1994,12:1630–1638.
7. Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lonning PE. Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer
patients evaluated in a randomised, cross–over study. J Clin Oncol 2002, 20:751–757.
8. Gershanovich M, Chaudri HA.Campos D: Randomised trial comparing 2.5mg daily, 0.5mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Control Group (AR/BC3). Ann Oncol 1998, 9:639–645.
9. Howell A., Dowsett M. Aromotase inhibitors versus antioestrogens. Breast Cancer Research, 2004, 6: 269–274.
10. Long BJ, Jelovac D, Thiantnawat A, Brodie AM: Effect of second line antiestrogen therapy on breast tumour growth following first line treatment with the aromatase inhibitor letrozole: long term studies using the intratumoural aromatase model. Clin Cancer Res 2002, 8:2738–2388.
11. Milla–Santos A, Milla L, Portella J, Rallo L, Pons M, Rodes E, Casanovas J, Puig–Gali M: Anastrozole versus tamoxifen as first–line therapy in postmenopausal patients with hormone–dependent advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2003, 26: 317–322.
12. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M: Anastrozole is superior to tamoxifen as first–line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000, 18:3758–3776.
13. Perez Carrion R, Alberola Candel V, Calabresi F: Comparison of the selective aromatase inhibitor formestane with tamoxifen as first–line hormonal therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 1994, Suppl 7:19–24.
14. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, Davidson N, Gershanovich M, Thomas R, Johnson S, Caicedo JJ, Gervasio H, Manikhas G, et a/.: An open randomised trial of second–line endocrine therapy in advanced breast cancer: comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer 2003, 39: 2318–2327.
15. Smith IE, Harris AL, Morgan M: Tamoxifen versus aminoglutethimide versus combined tamoxifen and aminoglutethimide in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer Res 1982, Suppl:3430s–3433s.
16. Thurlimann B, Beretta K, Bacchi M: First–line fadrozole HCI (CGS–16949A) versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Prospective randomised trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK 20/88. Ann Oncol 1996, 7:471–479.