Лечение рака молочной железы антиэстрогенами

Парсаданян А.М.¹, Чернопятова И.А.²

¹Профессор, Доктор медицинских наук, ²Аспирант, Сургутский государственный университет

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ АНТИЭСТРОГЕНАМИ ДИССЕМЕНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре онкологических заболеваний у женщин. Диссеминированный РМЖ имеет более прогностически неблагоприятный прогноз. Зачастую в эту группу входят женщины имеющие тяжелую сопутствующую патологию и далеко запущенный процесс. Риск осложнений после проведенного лечения(химиотерапия, лучевая терапия, оперативное лечение), может ухудшить общее состояние и качество жизни. Тогда встает вопрос о проведение эффективного лечения, не приводящего к серьезным осложнениям. Пойдет речь о гормонотерапии, а именно о группе антиэстрогенов, на примере Тамоксифена.

Ключевые слова:медицина, онкология, химиотерапия, гормонотерапия

Parsadanyan A.M.¹, Chernopiatova I.A.²

¹Proffesor, Doctor of Medecine Sciences, ²Postgraduate, Surgut State University

ADJUVANT THERAPY ANTIESTROENS METASTATIC BREAST CANCER

Abstract

Breast cancer (BC) is a leader in the structure of cancer in women. Disseminated breast cancer is more prognostically unfavorable prognosis. Often, this group includes women with severe comorbidities and far-running process. The risk of complications after treatment (chemotherapy, radiotherapy, surgery), may worsen the general condition and quality of life. The question then arises to conduct an effective treatment does not lead to serious complications. Will talk about hormone therapy, namely the group of anti-estrogens, as an example of Tamoxifen.

Keywords: medicine, oncology, chemotherapy, hormonotherapy

Среди онкологических заболеваний у женщин рак молочной железы (РМЖ) – занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин и является частой причиной смерти. Основная причина смерти от РМЖ – прогрессирование заболевания с возникновением отдаленных метастазов (1)

Медиана выживаемости пациентов с диссеменированным раком молочной железы не превышала 18-30 мес. (II) Пациенты с диссеменированным раком молочной железы не считаются излечимыми. Учитывая все это, при лечении таких больных следует соблюдать баланс, избегая чрезмерно выраженных токсических проявлений от планируемого лечения. Конечными целями при лечении таких пациентов являются: увеличение продолжительности жизни; улучшение качества жизни этих больных, увеличение безрецидивного периода. (II)

Лекарственная терапии РМЖ развивалась таким образом: в 40-х гг. прошлого века было внедрение в клиническую практику гормонотерапии, в 60-70 -х гг. – антрациклинов и комбинированной химиотерапии, в 90-х гг. – антрациклинов, и наконец, в первой декаде нынешнего тысячелетия — анти-HER2-терапии.

На данный момент лекарственные методы лечения РМЖ подразделяются на эндокринотерапию(гормонотерапию), цитотоксическую терапию(химиотерапию) и таргетную терапию. (III)

Наличие эстрогеновых рецепторов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой гормонотерапии. Патогенетическое значение эстрогенов прослеживается, при гормонзависимых формах РМЖ, когда опухолевые клетки содержат рецепторы к стероидным гормонам — к эстрогенам или прогестерону.(5)

Эффективность гормонтерапии составила в среднем у трети пациент с РМЖ.

При этом, если имеются и РЭ и РП, то эффективность составляет 50-70%, если имеются рецепторы только одного вида, то эффективность соответственно сниажается до 33%. В случае рецептор-отрицательных опухолей в небольшом проценте случаев (около 11%) гормонотерапия может быть успешной [4].

Основной целью эндокринной терапии РМЖ является устранение или ослабление продукции гормонов, поддерживающих опухолевый рост, а так же нейтрализация их активности. (III)

Гормонотерапия РМЖ разделяется на 4 класса.

1-й класс. Это агенты и методы, снижающие уровень эстрогенов, связывающихся с ЭР. Сюда относят: овариэктомия, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), подавляющие овариальную функцию, ингибиторы ароматазы (ИА), снижающие синтез периферических эстрогенов, старые хирургические методы снижения продукции эстрогенов — гипофизэктомия и адреналэктомия.

2-й класс. Это селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как тамоксифен и торемифен. Эти препараты связываются с ЭР и препятствуют связыванию ними эстрогенов.

3-й класс. «Чистые» антиэстрогены, имеющие минимальную активность или не имеющие эстрогенной активности. «Чистые» антиэстрогены (фульвестрант) связываются с ЭР и блокируют их, вызывая деградацию.

4-й класс включает фармакологические дозы эстрогенов, андрогенов и прогестинов. (5)

С учетом того, что все эти классы гормонотерапии работают по различному механизму, они не обладают перекрестной резсистентностью. Из этого следует, что при развитии резистентности к одному из классов гормонотерапии, возможно их последовательное применение.

Эффективность гормонотерапии нужно оценивать через 6-8 нед от момента лечения, и только при наличии достоверных признаков прогрессирования болезни гормонотерапию следует отменить. Но при этом надо учитывать, что в течение первого месяца приема тамоксифена, прогестинов, андрогенов (но не ингибиторов ароматаз) симптомы, связанные с опухолевым ростом, могут усилиться (так называемый эффект «flare»). Так же отмечено, что при отмене гормонотерапии, в связи с прогрессированием, наоборот, может произойти стабилизация процесса или уменьшение проявлений болезни (так называемый симптом отмены).
Эффективность гормонотерапии при РМЖ представлена в табл.1

Таблица1. Гормонотерапия при диссеминированном раке молочной железы: эффективность различных методов [цит. по C. Henderson, 1991]

06-11-2015 15-36-39

*Преимущественно постменопаузальные больные.

** Исключительно больные репродуктивного возраста или в менопаузе менее 1 года (4)

Тамоксифен
Является селективным модулятором рецепторов эстрогенов. У женщин с РМЖ , находящихся в пре-, постменопаузы, Тамоксифен показал свою эффективность в адъювантной терапии. (табл 2). Эффективность Тамоксифена в адьювантной терапии заключалась, в снижении частоты рецидива РМЖ, снижение летальности, особенно в первые 5 лет использования. Стоит обратить внимание, что у женщин, не получивших адъювантной химиотерапии, но принимавших тамоксифен в течении 5 лет, ежегодная частота рецидивов и летальность снизились на 41%(SE 0,03) и 34%(SE 0,03) соответственно. Абсолютные различия по прошествии 15 лет для частоты рецидивов составили 11,8%(45% в контрольной группе vs 33,2% в группе тамоксифена) и для летальности — 9,2 %(34,8% в контрольной группе vs 25,6% в группе тамоксифена). Стоит обратить внимание, что благоприятный эффект от приема тамоксифена сохраняется, несмотря на прекращение приема после 5 лет, и со временем даже усиливается. По истечении 15 лет положительный результат от применения тамоксифена был больше, чем по истечении 5 лет. (6)

Таблица 2. Адъювантное применение тамоксифена по данным оксфордского обзора. ОР при сравнение группы тамоксифена с контрольной группой (SE) (6)

06-11-2015 15-41-54

Стандартная доза тамоксифена — 20 мгсут (или 10 мг 2 раза в сутки). Повышение дозировки не приводит к увеличению эффективности. Доказано, что эффективность от приема тамоксифена в течении 5 лет намного выше, чем ограниченного 1-2 годами.(6) Прием тамоксифена может сопровождаться побочными эффектами, не связанным с его влиянием на рак молочной железы.

Побочные эффекты Тамоксифена (наиболее часто встречающиеся): головная боль, головокружение, утомляемость, диспепсические явления, потеря аппетита, нарушение стула, увеличение уровня печеночных ферментов, кровотечение или выделения из влагалища, аменорея или нерегулярность наступления менструаций у пациенток в предклимактерическом периоде, кожная сыпь, боль в области очага поражения и/или в костях, увеличение размера мягкотканных образований, гиперкальциемия; при длительном применении — случаи изменения эндометрия, включающие гиперплазию, полипы, внутриматочную фиброму и в единичных случаях— рак эндометрия.

Учитывая риск гиперплазии эндометрия, пациенткам должно назначаться ультрозвуковое исследование органов малого таза (прицельно толщина эндометрия матки) 1 раз в 3(6) месяца.

Подводя итоги, можно сделать заключение, что сегодня «золотым стандартом»гормонотерапии является тамоксифен который является препаратом выбора при гормонотерапии I линии; его достаточную эффективность; в сравнении с химиотерапией минимальными побочными эффектами и токсичностью.

Литература

Актуальные направления научных исследований: от теории к практике №5. Чернопятова И.А «Таргетная терапия рака молочной железы и ее значимость» 91-93 с – Чебоксары: ЦНС «Интерактив плюс», 2015 г.
Руководство по онкологии. Брюс Э.Чебнер, Томас Дж.Линч, Дэн Л.Лонго; пер. с анг., под общ.ред.акад.РАЕН, проф. В.А.Хайленко. – М.: МЕДпресс-информ, 2011. 656 с: ил.
Лекарственная терапия рака молочной железы. Н.И.Переводчикова, М.Б.Стенина. – М.: Практика, 2014-284 с
Практическая онкология №2 (июнь) – 2000 г «Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы» – М. Б. Стенина 12 стр.
Эндокринотерапия раннего рака молочной железы — В.Ф. Семиглазов, В.В.Семиглазов, Г.А.Дашян. – М.: МЕДпресс-информ, 2011.- 96 с.
Рак молочной железы: пер.с анг/под ред. У.И.Чен, Э.Уордли; ред.серии А.Т.Скарин.- М.: ООО «Рид Элсивер», 2009 — 205 с.

References

Aktual’nye napravlenija nauchnyh issledovanij: ot teorii k praktike №5. Chernopjatova I.A «Targetnaja terapija raka molochnoj zhelezy i ee znachimost’» 91-93 s – Cheboksary: CNS «Interaktiv pljus», 2015 g.
Rukovodstvo po onkologii. Brjus Je.Chebner, Tomas Dzh.Linch, Djen L.Longo; per. s ang., pod obshh.red.akad.RAEN, prof. V.A.Hajlenko. – M.: MEDpress-inform, 2011. 656 s: il.
Lekarstvennaja terapija raka molochnoj zhelezy. N.I.Perevodchikova, M.B.Stenina. – M.: Praktika, 2014-284 s
Prakticheskaja onkologija №2 (ijun’) – 2000 g «Gormonoterapija disseminirovannogo raka molochnoj zhelezy» – M. B. Stenina 12 str.
Jendokrinoterapija rannego raka molochnoj zhelezy — V.F. Semiglazov, V.V.Semiglazov, G.A.Dashjan. – M.: MEDpress-inform, 2011.- 96 s.
Rak molochnoj zhelezy: per.s ang/pod red. U.I.Chen, Je.Uordli; red.serii A.T.Skarin.- M.: OOO «Rid Jelsiver», 2009 — 205 s.

Источник

Рак молочной железы – это групповое название злокачественных новообразований, имеющих эпителиальное происхождение. Его доля составляет 20,8% от всей опухолевой патологии женщин. Средний возраст возникновения патологического процесса – 61 год. Среди всех случаев смерти женщин 17% – по причине рака груди. Пятилетняя выживаемость составляет 59,8%.

Факторы риска появления опухоли

Учёные пришли к выводу о гормональной зависимости этого вида новообразований, так как заметили повышенную вероятность появления опухоли у женщин с нарушенной функцией яичников. Настороженность вызывают:

Ранние выкидыши.
Привычное невынашивание беременности.
Случаи замершей беременности.
Синдром поликистоза яичников.
Миоматозные узлы в матке.
Нарушения менструального цикла (анте- и постпонирующие циклы, аменорея).
Случаи заболевания у матери, сестёр и других родственниц по женской линии.

Генетический фактор отвечает за предрасположенность к злокачественному процессу, а нарушение работы половых желёз становится пусковым механизмом и способствует быстрому росту и распространению опухолевых клеток.

Показания к срочному проведению обследования:

Уплотнение в молочной железе.
Боль в груди.
Увеличение подмышечных и подключичных лимфоузлов.

Лечение рака молочной железы

Повышение показателей выживаемости пациенток связано с улучшением качества диагностики, позволяющей определять опухоли диаметром до 1 сантиметра, и тем, что была изобретена гормонотерапия при раке молочной железы.

Для достижения длительной ремиссии необходим комплекс лечебных мероприятий: операция по удалению узла, химиотерапия и радиотерапия.

До синтеза лекарств для снижения уровня эстрогенов проводилась хирургическая антигормональная терапия – удаление яичников. Также положительный эффект оказывали лучевое поражение придатков, удаление надпочечников и физическое разрушение гипофиза.

Как альтернатива удалению желёз, изобретены препараты, оказывающие аналогичное воздействие на гормональный фон: антиэстрогены, андрогены, антагонисты прогестинов и ингибиторы ароматазы – фермента, отвечающего за синтез женских гормонов.

Гормонотерапия оказывает выраженный положительный эффект в 40% клинических случаев, что делает её обязательным компонентом курса противораковой терапии.

Показания для проведения гормонотерапии:

Гистологически верифицированный рак.
Чувствительность клеток опухоли к эстрогену и прогестерону.
Риск появления или доказанные отдалённые метастазы.
Период после резекции опухоли, лучевой и химиотерапии.
Неоперабельные опухоли.
Генетическая предрасположенность к раку груди.
Наличие факторов риска рака (поликистоз яичников, миома матки, эндометриоз, нарушение функций надпочечников).

Противопоказания:

Непереносимость компонентов лекарств.
Гормонорезистентная опухоль.
Другие злокачественные новообразования: карциномы, меланомы.
Острые и хронические гепатиты.
Цирроз печени.
Флебит и тромбофлебит.
Беременность.
Грудное вскармливание.

Прежде чем назначить лечение, берётся часть опухоли для определения чувствительности её клеток к гормонам. Этот анализ можно сделать до операции или после удаления узла.

Результаты этого исследования бывают четырёх видов. Степени гормональной чувствительности опухолей:

ER(+)/ PR(+). Найдены рецепторы к эстрогену и прогестерону. Абсолютное показание для назначения гормональной терапии с прогнозом 80% эффективности.
ER(+)/ PR (-) ER(-)/ PR(+). Клетка опухоли чувствительна к одному типу гормонов. Терапия показана, и вероятность успеха лечения 30-40%.
ER(-)/ PR (-). Рецепторы к эстрогену и прогестерону не найдены или в малом количестве. Гормональные препараты не назначаются.
Неизвестный гормональный статус – следствие нарушения методики исследования. Требуется повторный забор материала.

Виды гормональной терапии

После проведения обследования женщины врач определяет тактику терапии в зависимости от стадии онкологического процесса, чувствительности клеток к гормонам, состояния организма женщины. Главные факторы в плане выбора схемы лечения:

Наступила либо нет менопауза.
Возможно ли хирургическое лечение.
Есть ли сопутствующие заболевания.
Наличие аллергии, непереносимости групп или отдельных препаратов.

Неоадъювантная терапия

Вид предоперационного лечения, проводится для уменьшения объёма вмешательства, предупреждения метастазирования в регионарные лимфатические узлы. При наличии отдалённых метастазов способствует их разрушению.

Показания:

Чувствительность опухоли к эстрогену и прогестерону.
Первично операбельная форма рака.
Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах.

Продолжительность курса приёма препаратов: от 3 до 6 месяцев.

Положительные эффекты: возможность сохранения молочной железы, увеличение периода ремиссии. Это показания к отмене системной полихимиотерапии.

Адъювантная (дополнительная)

Проводится как вспомогательный этап после операции, лучевой терапии или химиотерапии. Она помогает снизить вероятность рецидива и появления отдалённых метастазов.

Показания:

Молодой возраст, до наступления менопаузы.
Высокая чувствительность опухолевых клеток к эстрогенам.

В этих случаях применяются препараты, угнетающие продукцию эстрогена в яичниках. Длительность курса гормонотерапии составляет 5-10 дней.

У женщин в постменопаузальный период препаратами выбора становятся ингибиторы ароматазы. Они оказывают ряд дополнительных положительных эффектов – снижается вероятность рака матки, снижается риск тромбообразования.

Побочные эффекты: декальцинация костной ткани, остеопороз, что приводят к болям в суставах и риску переломов.

Лечебная

Паллиативная, или поддерживающая, терапия, направленная не на достижение ремиссии, а на улучшение качества жизни.

Показания:

Неоперабельная опухоль или невозможность проведения операции из-за аллергии на наркоз, сопутствующих заболеваний.
Размер опухолевого узла больше 4 см.

Включает гормональное лечение и при слабом эффекте препаратов лучевую кастрацию.

Длительность лечения: курсами пожизненно.

Положительные эффекты: уменьшение размера первичной опухоли и метастазов, увеличение продолжительности жизни.

В зависимости от того, вышла ли пациентка из детородного возраста, планируется ли беременность и роды, различают две линии лечения:

Зависимая от менструального цикла – применяется к женщинам фертильного возраста, не приводит к наступлению лекарственного климакса.
Не учитывающая циклы – считается более универсальной, проводится с применением антиэстрогенов и прогестинов. Возможна в пре- и постменопаузе.

Примеры курсов лечения

Злокачественное новообразование невозможно устранить только при помощи гормонов, нужен системный подход. Их применяют в сочетании с оперативным лечением или химиотерапией.

Женщинам, находящимся в репродуктивном возрасте, с функционирующими яичниками и регулярными циклами назначается лечение по схеме:

Длительный приём модуляторов рецепторов к эстрогену, чтобы сдерживать рост опухоли без удаления половых желёз и снижения уровня гормонов.
Удаление яичников. После операции наступает искусственная менопауза.
Назначение ингибиторов ароматазы.

Пациенткам в возрасте постменопаузы, когда функция яичников угнетена по естественным причинам и не планируются беременность и роды, схему изменяют:

Удаление яичников.
Лучевая или химиотерапия – метод выбирают в зависимости от строения ткани опухоли и производится врачом-онкологом.
Назначают ингибиторы ароматазы на длительный срок.
При рецидивах злокачественного процесса назначают антиэстрогеновые препараты.

Группы препаратов

Рост атипичной ткани в молочной железе напрямую зависит от содержания эстрогена в крови и как сильно он воздействует на опухоль. Чтобы снизить эти показатели, есть два способа:

Уменьшить синтез гормона в организме.
Заблокировать рецепторы клеток.

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза – это фермент, благодаря которому синтезируется эстроген. Он содержится в жировой и мышечной тканях, клетках печени и надпочечников. Препараты группы ингибиторов оказывают системное действие, так как приводят к снижению уровня эстрогена в крови.

Эти таблетки показаны пациенткам в период постменопаузы. Не назначаются женщинам с сохраненной функцией яичников, так как приводят к повышению продукции ими половых гормонов.

Аримидекс. Препарат для адъювантной терапии раннего и метастазирующего рака груди. Курс лечения 2-5 лет. Побочные эффекты: приливы, боли в суставах, сухость слизистой влагалища, тошнота, жидкий стул, головные боли, повышение уровня холестерина, остеопороз. Противопоказан при беременности и кормлении грудью, наличии тяжёлых заболеваний почек и печени, приёме тамоксифена.
Фемара. Показана для лечения рака ранней и поздней стадии, как компонент продленной терапии после операции или курса тамоксифена. Осложнения – симптомы медикаментозного климакса: слабость, приливы, тахикардия, тошнота и рвота. Со стороны нервной системы: головные боли, тревожность, депрессии. Во время курса необходим контроль количества лейкоцитов – есть риск снижения этого показателя. Рекомендованы периодические осмотры у окулиста из-за возможного поражения сетчатки глаз. Может вызывать понижение количества лейкоцитов в крови. Из-за системного снижения уровня эстрогена возможен остеопороз с болями в костях и суставах, выпадение волос, тромбофлебит. Противопоказана при беременности и кормлении.
Аромазин. Лекарство помогает уменьшить риск рецидива рака груди. Применяется при неэффективности других видов гормонотерапии. Побочные эффекты: тошнота, выраженная потеря веса, слабость, бессонница, головокружение, приливы, потливость, боли в костях, суставах и мышцах. Противопоказания такие же, как у остальных препаратов этой группы.

Блокаторы рецепторов к эстрогенам

Действующее вещество связывается с рецепторами к женским гормонам на поверхности опухолевых клеток и разрушает их. При его применении также уменьшается количество рецепторов к прогестерону. После этого размножение злокачественных клеток прекращается.

Фарестон. Таблетированный препарат на основе торемифена. Может применяться при наличии метастазов в период после менопаузы. При его назначении наблюдается дополнительный положительный эффект: снижение риска развития атеросклероза. Побочные эффекты: кровотечения из полости матки, слабость, головокружение, усиление потоотделения. Нельзя назначать женщинам, у которых выявлена гиперплазия и полипы эндометрия, так как есть вероятность развития рака матки. Не показан при тяжёлых заболеваниях печени, аритмиях, сердечной недостаточности, заболеваниях паращитовидных желёз – его действие усугубит симптомы заболеваний.
Фазлодекс. Действующим веществом является фулвестрант. Показан для лечения рака молочной железы тяжёлой степени. Может применяться как после завершения курса антиэстрогенов, так и одновременно с ними. Препарат выпускается в виде раствора для внутримышечных уколов. Побочные эффекты: боли в месте укола, кожная сыпь, тошнота, рвота, потеря веса и слабость, приливы, повышение свертываемости крови. При длительном приёме растёт вероятность цистита, уретрита. Противопоказан при беременности и кормлении, острых нефритах, гепатитах, циррозе печени.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов

Эту группу препаратов также называют антиэстрогенами. Они блокируют рецепторы на поверхности опухолевых клеток, но не разрушают их, поэтому оказывают обратимое действие.

Тамоксифен. Также выпускается под торговым названием Нольвадекс. Приём этих таблеток показан для лечения рака молочной железы на любой стадии, в период менопаузы. Имеет дополнительный терапевтический эффект при новообразованиях почек, яичников и простаты. Курс лечения длится от 2 до 4 лет. Побочные эффекты: помимо общих для снижения уровня эстрогена тошноты, тромбофлебитов и повышения свертываемости, повреждает клетки печени и эндометрия. При длительном приёме может развиться жировая дистрофия печени, гиперплазия эндометрия с кровотечениями.

Противопоказано применение, если больная имеет болезни вен, печени и эндометрия. Не допускается одновременно с эстрогенсодержащими препаратами, так как их действие нивелируется.

Последствия лечения гормонами

Приём любых лекарственных препаратов связан с рисками. После рака молочной железы они считаются допустимыми, поскольку терапевтический эффект превышает возможные вредные последствия лечения.

После применения гормональных препаратов и наступления менопаузы женщины отмечают ряд отрицательных эффектов:

Повышение массы тела.
Отёчность.
Изменение роста волос: избыточное оволосение или алопеция.
Высыпания по типу акне.
Нарушение терморегуляции (приливы).
Сильное потоотделение и неприятный запах пота.
Тошнота.
Сухость и жжение во влагалище.
Вагинальные кровотечения.
Подтекание мочи.
Расстройства сна.
Эмоциональная нестабильность и понижение настроения вплоть до депрессивных состояний.

Последнее может быть не связано с лечением, а быть следствием других побочных действий. При возникновении новых жалоб и изменении состояния требуется обращение к врачу, исследование крови на гормоны и корректировка лечения.

Выберите город, желаемую дату, нажмите кнопку «найти» и запишитесь на приём без очереди:

Источник