Лечение метастатического рака молочной железы диссертация

Введение к работе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) — социально значимое заболевание, лидирующее в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин не только в Российской Федерации, но и практически во всех странах (Давыдов М.И., 2008; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2010; Мерабишвили В.М., 2013).

Во всем мире продолжаются исследования значения биологических характеристик опухоли (включая иммуногистохимические и молекулярно-генетические) в предсказании чувствительности к конкретному виду системного лечения как раннего (операбельного), местно-распространенного (условно-операбельного), так и метастатического (диссеминированного) РМЖ. Важной особенностью РМЖ является его биологическая неоднородность или гетерогенность в пределах одного гистологического типа и стадии заболевания. Нередко остается не ясным, какой вид системной терапии (химиотерапия, эндокринотерапия, таргетная терапия) является предпочтительным у конкретной больной.

Биологические маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, характеризуют индивидуальные особенности опухоли: склонность к инвазии, метастазированию, гормональную чувствительность и т.д. (Fisher B., 1989; Личиницер М.Р., 2002). Прошлое столетие ознаменовалось прогрессом в хирургическом, лучевом и лекарственном лечении РМЖ, новое столетие — развитием таргетной (целевой) терапии. Открытие рецепторов эстрогенов в 70-х г.г. и клонирование гена эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) в 80-х годах прошлого столетия явились ключевым моментом бурного развития биологически направленной терапии рака РМЖ в «эру таргетной терапии» (Имянитов Е.Н., 2009; Тюляндин С.А., 2011). Известно более 100 потенциальных мишеней для таргетной терапии РМЖ: рецепторы этрогенов (ЭР), HER-семейство, путь PI3K-AKT-mTOR, IGF-семейство, Src, HSP90, ангиогенез (VEGF, VEGFR), PARP, MAPK, интегрины, PDGF, TGF a,, HDAC, протеасомы, модуляторы апоптоза, циклины, COX-2, PTEN, RANK, RANK-L, метиляция (Моисеенко В.М., 2011).

Открытие РМЖ-ассоциированных супрессорных генов BRCA1 и BRCA2 – главное достижение молекулярной биологии в 90-х гг. На долю этих мутаций приходится до 5-10% «семейных» раков молочной железы. Гены BRCA1 или BRCA2 кодируют белки, играющие ключевую роль в репарации двухцепочных разрывов ДНК посредством механизма гомологичных рекомбинаций. Предполагается наибольшая уязвимость BRCA-ассоциированного РМЖ к ДНК-повреждающим алкилирующим агентам. При этом детекция мутаций BRCA1 и BRCA2 всё ещё остается трудоемким процессом, требующим секвенирования всей кодирующей последовательности упомянутых генов, а лечение больных BRCA1-ассоциированным РМЖ по-прежнему вызывает много вопросов. (Имянитов Е.Н., 2004; Портной С.М., 2010; Моисеенко В.М., 2013).

Дальнейший прогресс молекулярной генетики позволил детализировать биологические характеристики РМЖ и выделить ряд генетических подтипов: люминальный А и В, HER2-экспрессирующий, базально-подобный, нормо-подобный РМЖ, иммуногистохимическими «суррогатными» аналогами которых являются: люминальный А и люминальный В, HER2-экспрессирующий и трижды негативный подтипы (Cheang M., 2008, 2009; Семиглазов В.Ф., 2011; Переводчикова Н.И., 2013).

Неоадъювантная химиотерапия становится все более широко применяемым методом системной терапии РМЖ (Семиглазов В.Ф., 2013). При этом полный патоморфологический ответ (pCR) на неоадъювантное системное лечение считается «суррогатным» маркером улучшения показателей выживаемости больных потенциально операбельным местно-распространенным РМЖ. В 2011 году Xiangnan K. представил результаты мета-анализа 16 исследований, который подтвердил, что pCR (ypT0/is ypN0) является благоприятным прогностическим индикатором для безрецидивной выживаемости. К таким же выводам пришли и другие исследователи, также проводившие мета-анализ неоадъювантных испытаний (Esserman L., 2012; Cortazar P., 2012; von Minckwitz G., 2012). Однако, отсутствуют общепринятые стандарты неоадъювантной химиотерапии. Целесообразность проведения предоперационной химиотерапии у больных местно-распространенным РМЖ с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов не ясна.

На сегодняшний день отсутствуют абсолютные признаки чувствительности РМЖ к основным цитостатикам: антрациклиновым антибиотикам и таксанам (Артамонова Е.А., 2013). Данные, полученные в клинических исследованиях по изучению экспериментальных предиктивных маркеров к этим препаратам: TOP2 (топоизомераза 2-альфа), -тубулина III типа (субъединица димерного белка тубулина) и BRCA1 (breast cancer 1) противоречивы и требуют дальнейшего изучения (Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007; Ishikawa T., 2013; Jameson G., 2013).

Остается нерешенной проблема не инвазивной диагностики полного патоморфологического ответа опухоли на неоадъювантное системное лечение (Канаев С.В., Криворотько П.В., Новиков С.М., 2012).

Диссеминированный РМЖ – гетерогенное и хроническое заболевание, требующее длительной, по сути паллиативной, лекарственной терапии, направленной на увеличение продолжительности и на улучшение качества жизни больных (Переводчикова Н.Е., 2010; Горбунова В.А., 2013). Выбор же лекарственной терапии больных диссеминированным РМЖ в большей степени зависит от биологического подтипа и локализации отдаленных метастазов (Возный Э.К., 2012; Орлова Р.В., 2013). Метастазы в висцеральные органы (с экссудативными выпотами) и центральную нервную систему являются наиболее жизнеугрожающими и трудно поддающимися лечению (Гершанович М.А., 2002). Лекарственная терапия больных в такой сложной клинической ситуации по-прежнему вызывает ряд важнейших вопросов, требующих углубленного изучения (Переводчикова Н.Е., 2010).

Таким образом, остается актуальным дальнейшее изучение новых подходов к лекарственному лечению РМЖ, включая метастатический РМЖ. Уточнение же молекулярно-биологических характеристик этих опухолей позволит ближе подойти к индивидуализации системной терапии, что позволит отказаться от заведомо неэффективного токсичного дорогостоящего лечения.

Цель исследования

Основной целью исследования является улучшение результатов лечения рака молочной железы, основанное на новых подходах к лекарственной терапии местно-распространенных и метастатических форм РМЖ.

Задачи исследования:

1. На основании изучения основных клинико-морфологических и иммуно-гистохимических характеристик опухолей определить основные биологические подтипы РМЖ.

2. Оценить предиктивное (предсказывающее) значение молекулярных маркеров (стандартных и экспериментальных) ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию.

3. Изучить значение современных инструментальных методов диагностики (маммосцинтиграфии и эластографии) в мониторинге эффективности неоадъювантного системного лечения.

4. На экспериментальных моделях животных определить эффективность и токсичность гемцитабина в комбинации с диоксадэтом при внутриполостном введении препаратов.

5. Изучить в эксперименте возможность применения гемцитабина при метастатическом поражении центральной нервной системы.

6. Оценить эффективность комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминированным РМЖ в зависимости от биологического подтипа и линии химиотерапии.

7. Разработать алгоритм индивидуализации лекарственного лечения у больных местно-распространенным раком молочной железы на основе молекулярно-генетических маркеров.

Научная новизна работы

1. Обоснованы подходы к индивидуальному лечению рака молочной железы на основе выделения новых биологических подтипов заболевания: люминального А, люминального В (HER2-негативого и HER2-позитивного), трижды негативного и HER2-позитивного (нелюминального).

2. Разработан алгоритм неоадъювантного лекарственного лечения больных РМЖ с учетом экспрессии молекулярных маркеров (экспрессии -тубулина III типа, TOP2a, мутации BRCA1).

3. Выявлена высокая эффективность неоадъювантной химиотерапии на основе таксанов у больных РМЖ при наличии BRCA1 мутации.

4. Впервые проведен анализ значения данных соноэластографии и сцинтиграфии с 99mТс-технетрилом для предсказания полного патоморфологического ответа РМЖ на неоадъювантную полихимиотерапию.

5. Обосновано, что комбинированное применение гемцитабина с диоксадэтом (при внутриполостных введениях экспериментальным животным) сопровождается выраженным терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.

6. Получены экспериментальные данные, свидетельствующие о более высокой терапевтической активности гемцитабина при опухолевом поражения головного мозга, чем у темозоломида и кармустина (проникающих через гематоэнцефалический барьер).

7. Доказано, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах обладает заметной эффективностью (особенно у больных с трижды негативным подтипом) и умеренными токсическими свойствами, позволяющими проведение подобного эффективного лечения у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ в 2-4 и более линиях химиотерапии после антрациклинов, таксанов, капецитабина и других противоопухолевых агентов.

Практическая значимость работы

1. При выборе лекарственной неоадъювантной терапии местно-распространенного РМЖ наравне с имеющимися стандартными маркерами (биологический подтип, рецепторы эстрогенов, прогестерона, HER2, степень злокачественности) следует использовать молекулярные маркеры, как факторы чувствительности к химиотерапии: экспрессия генов -тубулина III типа и TOP2a, мутация BRCA1.

2. Детекция мутации BRCA1 у больных РМЖ позволяет выделить группу больных с высокой эффективностью к химиотерапии, включающей таксаны.

3. Маммосцинтиграфическая качественная и количественная оценка изменений метаболической активности в опухоли, а также соноэластография являются высокоинформативными методами динамического мониторинга эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы.

4. Экспериментальные данные внутриполостного использования гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом свидетельствует о высокой эффективности и благоприятном токсическом профиле, что открывает перспективы дальнейшего изучения его возможностей для внутриполостного введения при экссудативных выпотах, как метода локального воздействия.

5. Полученные в эксперименте данные, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения гемцитабина при метастатическом поражения головного мозга.

6. Преимуществом комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах является высокая эффективность не только во 2, но и в 3-4-й и более линиях химиотерапии, в том числе и у больных с трижды негативным подтипом, а также умеренная токсичность, что свидетельствует о целесообразности ее применение после многократных курсов химиотерапии, а также у пожилых и ослабленных больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. в амбулаторных условиях.

7. Разработанный алгоритм лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ с учетом биологических подтипов и основных молекулярных маркеров облегчает планирование лечения РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определение биологического подтипа опухоли с помощью имунногистохимического исследования позволяет улучшить планирование лечения РМЖ.

2. Предложено использование молекулярных маркеров (экспрессии -тубулина III типа, TOP2a, мутации BRCA1) для предсказания чувствительности к химиотерапии (в том числе неоадъювантной) у больных местно-распространенным РМЖ.

3. Дополнение к стандартной лучевой диагностике новых методов визуализации опухоли (маммосцинтиграфии и соноэластографии) позволяет максимально объективно оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии РМЖ.

4. Патоморфологический полный ответ (pCR) на неоадъювантную химиотерапию является основным промежуточным маркером ее эффективности.

5. Комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах является эффективным средством полихимиотерапии больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков вне зависимости от линии химиотерапии.

6. Гемцитабин в комбинации с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным обладает высоким терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.

7. При опухолевом поражении головного мозга гемцитабин обладает более высокой терапевтической активностью по сравнению с темозоломидом и кармустином, проникающих через гематоэнцефалический барьер.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII, VIII, IX, X Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург 2010-2013); на 477, 480, 485 заседаниях Научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2010, 2011); Форуме экспертов по лечению рака молочной железы (2010-2013); Научно-Практической конференции, посвященной 80-летию Ямало-Ненецкого автономного округа (Салихард, 2010), Научно-Практической конференции «День онколога» (Тюмень, 2011); Медицинском форуме по междисциплинарным подходам в диагностики, лечении и профилактике онкологических заболеваний «Проблемы онкологии. Взгляд двух континентов» (Калининград, 2012), VII Съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012), 2-й Конференции Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва, 2012), Краевой научно-практической конференции «Современная диагностика и перспективы лечения рака молочной железы» (Краснодар, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Паллиативная медицинская помощь в Российской Федерации» (Екатеринбург, 2013), ежегодной Клинико-практической конференции «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 2013), конференции Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы «Актуальные вопросы женского здоровья» (Кисловодск, 2013), Всероссийском VIII съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования нашли отражение в научных работах, внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербургском ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Ленинградском областном онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и кафедры онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. акад. И.И. Мечникова.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проведена оценка данных медицинской документации. Автором лично разработан дизайн исследования, с участием автора составлена и модифицирована программа математико-статистической обработки данных. Приведенные клинические и экспериментальные данные получены диссертантом самостоятельно. Обоснование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля автора в накоплении информации – 100%, в математико-статистической обработке – более 90%, в обобщении и анализе – 100%.

Публикации

По материалам исследования опубликовано: 67 печатных работ, в том числе – 58 в отечественной и 9 зарубежной печати, включая 26 работ в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций; глава в монографии «Химиотерапия и таргетная терапия рака молочной железы», руководство для врачей «Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы», клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы «Опухоли репродуктивной онкологии».

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 296 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала, результатов собственных исследований (8 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 42 таблиц, иллюстрирована 43 рисунками. Библиографический указатель включает 360 отечественных и зарубежных источников.