Лечение гормонозависимого рака предстательной железы

На чтение 10 мин. Опубликовано 26.10.2019

Почему рак простаты становится гормонорезистентным

Гормонорефрактерный рак предстательной железы диагностируют в том случае, когда онкология продолжает прогрессировать в течение 12-18 месяцев, несмотря на низкий уровень тестостерона в крови.

Европейская ассоциация онкологов разработала критерии оценки заболевания:

Кастрационный уровень содержания тестостерона в крови 1,7 нг/моль.
Последовательное повышение ПСА с интервалом не более 7 дней и дифференцированным 50% увеличением уровня простат специфического антигена на 50%.
Устойчивая прогрессия ПСА, несмотря на применение различных тактик гормонотерапии.

Один из характерных признаков заболевания – уровень простат антигена в крови. Появление инструментальных видов исследований, позволяющих

сделало диагностику более достоверной. Уровень антигена при гормон-независимом раке простаты постоянно растет, даже несмотря на полную андрогенную блокаду.

Гормонально-резистивный рак простаты и кастрационнорефрактерный подвид – это два разных заболевания со схожими клиническими проявлениями и симптоматикой. Нередко, эти два понятия смешивают между собой. На самом деле, за названиями скрывается следующее:

Гормонально-резистивный или гормонорезистентный — опухоль, активно увеличивающаяся в размерах, имеющая агрессивный характер. Рост продолжается, несмотря на использование различных тактик гормонотерапии.
Кастрационнорефрактерный — этот вид рака можно лечить второй линией терапии: полной андрогенной блокадой, хирургической и химической кастрацией.

Второй тип онкологии поддается терапии, первый нет. Гормонорезистентный рак имеет низкий порог выживаемости. Прогнозируемое продолжение жизни всего 2-3 года.

Переход с гормонозависимого в гормонорезистентный рак происходит по причине привыкания железы и организма к андрогенам и блокаторам тестостерона. Даже при правильно назначенной терапии существует высокая вероятность развития опухоли, устойчивой к приему медикаментозных средств.

Зачем выполняют удаление яичек у мужчин при раке предстательной железы

Развитие ракового процесса в простате происходит в основном у пожилых пациентов. Чаще всего опухоль имеет гормонозависимый тип. Стимулятором к росту раковых клеток являются мужские гормоны (в частности тестостерон), которые продуцируются в яичках. Когда удаляются яички у мужчин при раке предстательной железы — почти всегда опухоль перестает развиваться. Орхиэктомия будет единственной возможностью избежать большей части гормонального воздействия.

Впервые такая операция была произведена в 1941 году. Хирургическая кастрация при раке предстательной железы являлась единственным методом лечения. В современной медицинской практике она используется гораздо реже. Причиной этому являются такие моменты:

Концентрация тестостерона падает только на 60%;
У 30% пациентов опухоль не является гормонозависимой и операция не даст никакого результата;
Так как процесс необратим, большинство пациентов выбирает лечение медикаментами.

Кастрация при раке простаты имеет несколько показаний. К таким относятся:

Неэффективность гормональных препаратов;
Они могут быть запрещены некоторым пациентам из-за специфических фоновых болезней;
Пациент не может потребят гомоны и переносить инъекции ежедневно;
Лечение другими типами лекарств недоступно или непереносимо для больного при диссеминированной опухоли простаты.

Некоторые мужчины сильно болезненно реагируют на подобные методы лечения и никак не хотят ложиться под нож. Для них возможна альтернативная методика — кастрация медикаментами. Количество тестостерона в организме уменьшается через несколько недель. Процесс зависит полностью от того, принимает пациент лекарства или нет. Если он этого не делает — количество гормона стабилизируется.

Перед каждым пациентом стоит задача взвесить все факторы и принять окончательное решение: «делать или не делать операцию по удалению яичек при раке простаты». Весомыми плюсами вмешательства будут:

Продуцирование тестостерона, который катализирует раковые процессы, сокращается;
Развитие раковых клеток тормозится или вообще останавливается;
Продлевается жизнь мужчины;
Такая лечебная методика выигрывает в плане экономии денег и эффективности;
Риска осложнений практически нет.

Но есть и ряд недостатков такого вмешательства. К ним относятся в основном проблемы с гормональным фоном и мужским здоровьем:

Интенсивный стресс;
Наступление мужского климакса со всеми симптомами;
% мышечной массы сокращается, мужчина начинает набирать лишний вес (потому что мало тестостерона);
Развивается импотенция;
Бесплодие;
Остеопороз;
Снижение либидо;
Нарушение гормонального баланса;
Депрессии и другие психоэмоциональные расстройства;
Риск появления диабета;
Редко: анемия, артросклероз, гинекомастия.
Операция при запущенных стадиях рака может не остановить процесс.

Не смотря на внушительный список недостатков большинство врачей все-таки за орхиэктомию, потому что она значительно минимизирует серьезные последствия рака простаты. Откорректировать уровень гормонов и все вытекающие последствия из этого дисбаланса помогают препараты гормонального спектра.

Раковые клетки могут привыкнуть к тому, что нет гормонов, и продолжат свое развитие. Мужчины, у которых уже пошли метастазы, могут прожить от 3 до 5 лет. Если рак не распространился дальше области малого таза — гораздо больше шансов на положительный прогноз. Всего 41% мужчин при обнаруженном раке на начальной стадии могут прожить дольше 10 лет (устойчивая ремиссия).

Если подводить итог, то однозначно лучше делать удаление яичек при раке предстательной железы. Даже с учетом риска операция повысит шансы на выздоровление.

Порядок проведения

Врачи не будут проводить операцию, если есть хоть какой-то шанс сохранить мужскую половую функцию. Поэтому перед вмешательством проводится ряд диагностических мероприятий:

Биохимия мочи и крови;
Сдается пораженная ткань на биопсию;
УЗИ через анальное отверстие;
Кровь на маркеры онкологического типа;
Рентген органов и костей в области грудины (чтоб выявить возможные отдаленные очаги рака);
МР или компьютерная томографии;
УЗИ содержимого брюшины и мошонки.

Операция может проводиться под полной или местной анестезией, которая осуществляется посредством введения 0,5% раствора маркаина. Может делаться несколько типов резекции:

Радикальная. Делается 5-7 сантиметровый разрез в районе паха. Вырезаются локальные лимфоузлы (потому что рак часто перекидывается на них), пара семенных канатиков и сами яички. Затем паховый канал сеточно укрепляется и заключительно накладываются швы.
Мошоночная. Удаление половых желез происходит методикой перекрутки. Закручивается семенной канатик, после чего удаляются все те же органы, что и при радикальном методе. Этот резекционный способ применяют в основном при запущенных формах болезни. Внимание! После операции больному нельзя ходить в баню, солярий и сауну около месяца.

Иссечение любого типа делается ориентировочно в течении получаса. При каждом дополнительно удаляется связка, которая опускает яичко.

Как восстановиться?

Обычно мужчин отпускают домой уже на следующий день после кастрации при раке предстательной железы. Пациента первое время может беспокоить отечность, болевые ощущения и чувство онемения в области паха. Для устранения таких неприятных симптомов врач выписывает обезболивающие препараты. Отеки и боли хорошо помогает снять местный компресс. Сделать его просто: в мохровое полотенце заверните лед и прикладывайте к паховой области.

Рекомендуется носка специального мошоночного бандажа в ходе 1 послеоперационной недели. Особое внимание нужно обратить на тип используемых брюк. Их крой должен быть достаточно широким, ткань не должна тереть область паха. В это же время пациенту нельзя носить тяжелое и заниматься интенсивным физическим трудом. Половые акты тоже под запретом. Допустима небольшая физическая нагрузка и частые прогулки.

Мужчине нужно правильно ухаживать за швом, проводить дезинфекцию. Перевязки лучше не делать самому и доверить эту процедуру специалисту. Купаться в большей степени лучше под душем, использовать моющие средства с нейтральным pH.

Во время послеоперационного периода могут появиться некоторые осложнения: инфекции, кровотечения, проблемы с дыханием и сердцем, образование тромбов в глубоких венах. Пациенту нужно без промедления обратиться к профильному специалисту при обнаружении:

Ослабленных швов;
Сильной боли;
Гноя в швах;
Неприятного запаха из прооперированного участка;
Высокой температуры и озноба.

Подобные признаки часто говорят о развитии инфекции, которая при отсутствии должного лечения может прогрессировать и повлечь за собой негативные последствия. Чем раньше пациент сообщит об этом, тем своевременнее и эффективнее будет помощь.

Как лечить гормононечувствительный рак простаты

Лечение гормонорефрактерного рака предстательной железы в отличие от резистивного подвида возможно, хотя и представляет некоторые сложности. Продолжают андрогенную блокаду. При достижении первичной гормонорезистентности назначают химиотерапию, рекомендуют проведение современных альтернативных методик.

Были разработаны схемы терапии, подбираемые по нескольким основным критериям:

Устойчивость пациента к первой линии лечения.
Выполнение полной андрогенной блокады.
Индивидуальные особенности пациента.

Исходя из трех критериев отбора, лечащий врач подберет гормональную терапию, подходящую для каждого пациента в отдельности.

Длительность гормонотерапии перед развитием кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы составляет 12-18 месяцев. Неизменно наступает прогрессирование опухолевого процесса. Исследования показали, что причина привыкания онкологии к назначаемой медикаментозной блокаде скрывается в самих раковых клетках, состоящих из трех видов:

Требующих для развития и существования андрогенной стимуляции.
Не погибающих при отсутствии андрогенов, но перестающих активно размножаться.
Не требующих тестостерона для существования и роста.

Первая линия лечения гормононечувствительного рака простаты направлена на 1-2 группу клеток. Через время наступает устойчивость онкозаболевания к медикаментозной терапии. Подавление 1-2 группы тканей приводит к развитию раковой опухоли, состоящей исключительно из клеток, не требующих гормонов для роста и выживаемости.

Онкозаболевание для формирования перестает нуждаться в тестостероне. Развивается вторичная гормонорезистентность. На этом этапе гормонотерапия становится полностью неэффективной. Назначается химия.

Рефрактерный рак поддается первой и второй линии гормонотерапии, резистивный требует применение альтернативных методик лечения.

Раньше считалось,

, по причине своей низкой эффективности, существенно уступает другим методикам лечения раковых заболеваний. На данный момент были разработаны препараты, способные существенно облегчить состояние пациента, улучшить качество его жизни.

Несмотря на эффективность современной химиотерапии, пациенту оказывается исключительно паллиативное лечение, полного исцеления от онкозаболевания не наступает. Критерием эффективности считается продление жизни на 2-3 года.

Последние достижения в лечении позволили использовать в борьбе с онкозаболеванием собственную иммунную систему пациента. В Израильских клиниках был разработан метод использования вакцины против рака, не имеющий аналогов в мире.

Иммунотерапия практически не имеет побочных эффектов и отличается хорошей результативностью.

Методика проводится следующим образом:

Берется забор крови у пациента.
Клетки очищаются и обрабатываются синтетическими составами.
Видоизмененная кровь вводится обратно, провоцируя борьбу с раковыми клетками.

Иммунотерапия в Израиле уже перестала быть экспериментальным лечением и входит в курс терапии крупнейших клиник. В России методика не применяется.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы развивается, несмотря на тщательное планирование стратегии лечения и грамотно назначенный прием медикаментов. Причин этому несколько:

Сроки возникновения гормонорезистентности оставляют всего 12-18 месяцев.
Около 30% пациентов отказываются от проведения полной андрогенной блокады (орхиэктомия гормонотерапия).
Малая эффективность традиционных препаратов, относящихся к первой линии лечения.
Недостаток гибкости в назначаемой терапии.

Схема современных методов лечения гормонорезистентного рака простаты, практикуемая в крупнейших клиниках Израиля, состоит в индивидуальном подборе лекарственных средств и постоянной корректировке назначаемых препаратов. Проводятся тесты с целью выявить привыкание раковой опухоли к воздействию медикаментов.

Выбор тактики лечения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы связан в первую очередь с состоянием пациента и клиническими проявлениями злокачественных тканей. Только после полного обследования больного можно подобрать соответствующий вид лечения, включая современные методы борьбы с онкозаболеваниями.

https://www.youtube.com/watch?v=9UkRqIjO_N8

Распространенность гормонорезистентного рака среди взрослого мужского населения (после 50 лет) занимает первое место. По мере старения организма, вероятность развития патологии увеличивается до 60-75%, что делает этот вид онкологии одним из самых опасных в мире.

Стадийность онкопатологии

1 и 2 стадия	Рак не выходит за границы органа. На 1 стадии поражение тканей минимально, к концу 2 стадии вовлечены обе доли предстательной железы.
3 стадия	Рак распространяется за границы органа. Возможно формировании регионарных метастазов. Происходит инвазия опухолью семенных пузырьков.
4 стадия	Распространенный по всему организму рак. Метастазы фиксируются не только в регионарных лимфоузлах, но и во внутренних органах, отдаленных лимфоузлах, костной ткани.

Источник

Рак предстательной железы (РПЖ) – гормонозависимая опухоль. Это означает что она развивается под влиянием мужских половых гормонов – андрогенов (существует даже исследование, доказавшее, что у евнухов рака простаты не бывает). Следовательно, уменьшив их влияние на злокачественно измененные клетки, можно замедлить рост и даже вызвать регрессию (обратное развитие) новообразования. Гормональная терапия при раке предстательной железы – один из эффективных методов борьбы с этим онкозаболеванием.

Механизмы регуляции

Чтобы разобраться, почему РПЖ успешно излечивается при использовании гормонотерапии, нужно кратко остановиться на этапах развития этого заболевания.

Рост новообразования активизируется под действием андрогенов – мужских половых гормонов, которые существуют в виде нескольких фракций. Применительно к раку простаты особенно важны всем известный тестостерон и его измененная под действием ферментов форма под названием дигидротестостерон, который и индуцирует рост и деление клеток предстательной железы. Дигидротестостерон в несколько раз активней своего предшественника.

Когда соотношение между этими фракциями нормальное, мужской организм функционирует без особенностей. Но с возрастом количество свободного тестостерона в крови уменьшается, тогда как уровень дигидротестостерона в тканях остается прежним.

Возникает относительный гормональный дисбаланс, под действием которого клетки простаты начинают активно делиться. Если параллельно под влиянием внешних факторов происходят мутации, активирующие гены, отвечающие за агрессивное деление и рост клетки, возникает раковая опухоль, активность которой продолжают поддерживать мужские половые гормоны.

Таблетки

В последние годы появилась теория двойного гормонального эффекта, согласно которой злокачественное перерождение клетки возникает под действием избытка эстрогенов, а андрогены только поддерживают активный рост уже сформировавшейся опухоли.

В организме любого человека есть как мужские, так и женские половые гормоны, для формирования пола принципиально их соотношение. Сторонники данной теории говорят о том, что у мужчин с РПЖ в крови повышена концентрация андростендиона – вещества, которое с равным успехом может трансформироваться как в тестостерон, так и в эстрон – женский половой гормон. Такое превращение происходит в жировой ткани (она не просто инертная прослойка – а полноценный эндокринный орган). В пользу теории говорит то, что у пациентов с ожирением риск развития РПЖ в два раза выше, чем у худощавых.

Общие принципы лечения

Гормонотерапия при раке предстательной железы направлена на снижение уровня андрогенов или блокирование рецепторов в тканях, на которые они воздействуют. После того, как на клетки-мишени перестают влиять мужские половые гормоны, внутри клеток активируется процесс естественной гибели (апоптоз).

Варианты

двусторонняя орхиэктомия;
препараты-агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона;
антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона;
терапия эстрогенами;
монотерапия антиандрогенами,
комбинированная андрогенная блокада.

Гормонотерапия при раке простаты как самостоятельный метод лечения на ранних этапах развития новообразования не применяется. Пока карцинома не проросла капсулу предстательной железы, препараты сочетают с радикальной простатэктомией или лучевой терапией. В качестве основной линии они становятся на этапах, когда опухоль распространяется на клетчатку рядом с железой, соседние органы или создает метастазы. Впрочем, и в этой ситуации чаще всего начинают с операции, для того чтобы уменьшить общую массу опухолевой ткани.

Показания

локализованный РПЖ при невозможности проведения радикального лечения;
при подготовке к операции или радиотерапии с целью уменьшения объема предстательной железы;
местнораспространенные опухоли;
метастатический РПЖ.

Агонисты и антагонисты лютеинизирующего гормона-релизинг гормона (ЛГРГ)

Концентрацию андрогенов в крови регулируют гипоталамус и гипофиз. Сначала гипоталамус синтезирует вещество под названием лютеинизирующего гормона релизинг гормон, который воздействует на клетки гипофиза, высвобождая из них лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, Именно поэтому оно и называется релизинг-гормоном, от английского release – выпускать, высвобождать).

Выделившиеся в кровь лютеинизирующий гормон действует на клетки яичек, ответственных за выработку тестостерона. Из них андроген поступает в кровь, с которой распространяется по тканям, в том числе и в простату, где превращается в дигидротестостерон, который стимулирует рост и деление клеток.

Через несколько минут ЛГРГ разрушается, высвобождая рецепторы гипофиза для следующей порции регулирующего вещества.

Агонисты ЛГРГ

Воздействуют на те же области гипофиза, что и природный гормон. Но в отличие от натурального ЛГРГ, синтетические препараты не разрушаются спустя какое-то время, а надолго блокируют рецепторы. Получается, что сначала под их действием активно выделяется лютеинизирующий гормон, и, следовательно, тестостерон. Но поскольку рецепторы остаются заблокированными, следующие сигналы организма просто не проходят и после первого резкого скачка уровень андрогенов начинает снижаться, к 21 – 28 дню достигая минимальных значений. При лечении онкозаболевания первые дозы средств вводят под прикрытием антиандрогенов, чтобы предупредить первоначальный резкий подъем уровня гормонов.

В настоящее время в лечебных целях используют следующие препараты:

Гозерелин, торговые наименования – Золадекс, гозерелина ацетат;
Лейпрорелин (Люкрин Депо, Эпигард, Простап);
Трипторелин (Диферелин, Декаптепил, Декаптепил-депо, Трипторелин-лонг, Трипторелина ацетат);
Бусерелин (Бусерелин-лонг, Бусерелин-депо, Бусерелин, Супрефакт депо, Супрефакт, Бусерелина ацетат).

Дозировки и кратность введения подбирает врач.

Антагонисты ЛГРГ

Также блокируют рецепторы в гипофизе, но не активируют их. Поэтому не возникает первоначального эффекта «вспышки», и назначения антиандрогенов в дебюте лечения не требуется. Это относительно новый класс медикаментов, используемых для гормонотерапии рака простаты. В него входят:

Дегареликс (Фирмагон),
Цетрореликс (Цетротид);
Ганиреликс (Олгарутран)
Абареликс (Plenaxis).

В клинических рекомендации по лечению РПЖ указан пока только дегареликс, но при необходимости врач может выбрать и другие препараты этой группы.

Побочные эффекты:

снижение эректильной функции;
приливы;
атрофия мышц;
остеопороз;
ожирение;
гинекомастия (увеличение груди).

Результат действия агонистов и антагонистов ЛГРГ часто называют медикаментозной кастрацией, но в отличие от орхидэктомии, данное состояние обратимо: после окончания действия препаратов уровень половых гормонов постепенно возвращается в норму.

Эстрогены

Уже упомянутый фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует синтез не только тестостерона, но и женских половых гормонов, при этом в организме мужчины возможностей для выработки андрогенов в больше, чем для производства эстрогенов. Концентрацию гормонов в крови по механизму обратной связи регулирует синтез ФСГ: чем больше в крови половых гормонов, тем меньше производится ФСГ. Причем для организма не имеет значения, мужские или женские гормоны циркулируют в крови. То есть если мужчине ввести эстрогены в значимых количествах, организм сочтет, что половых гормонов у него достаточно и перестанет синтезировать ФСГ – а, значит, нечему будет стимулировать выработку тестостерона, и его концентрация в крови падает.

Из эстрогенных препаратов для терапии РПЖ чаще всего используют диэтилстильбэстрол (торговое наименование Димэстрол). Но эстрогены усиливают тромбообразования и могут привести к опасным для жизни тромбэмболическим осложнениям, поэтому их редко используют как препараты первой линии терапии, назначая только если предыдущее лечения другими группами гормональных средств оказалось безрезультатным.

Побочные эффекты:

сердечно-сосудистые осложнения;
тромбоэмболии;
снижение либидо и нарушения эрекции;
отеки;
боль в животе, тошнота, рвота;
увеличение и болезненность груди;
нарушение функции печени.

Антиандрогены

Это вещества, которые блокируют действие мужских половых гормонов на клетки простаты и других органов-мишеней. Эти средства делятся на две большие группы – нестероидные и стероидные. Препараты первой группы нарушают связывание половых гормонов с органами – мишенями, но не влияют на уровень тестостерона в крови. Стероидные антиандрогены уменьшают и активность синтеза мужских половых гормонов.

Нестероидные:

Нилутамид (Анандрон),
Флутамид (Флутакам, Флуцинон, Флутаплекс),
Бикалутамид (Касодекс, Бикана, Билумид, Калумид, Андроблок).

Побочные эффекты нестероидных андрогенов варьируются в зависимости от конкретного средства.

Стероидные:

Мегестрол (Мегейс),
Ципротерон (Андрокур),
Хлормадинон.

Все стероидные антиандрогены, помимо побочных эффектов, свойственных каждому препарату, имеют и общие нежелательные явления, связанные со снижением уровня тестостерона в организме.

уменьшение либидо и нарушение эрекции;
сердечно-сосудистые осложнения;
желудочно-кишечные расстройства;
гинекомастия и боль в грудных железах.

Комбинированная андрогенная блокада (КАБ)

Это довольно агрессивный метод лечения, направленный на блокирование не только андрогенов, вырабатываемых яичками, но и половых гормонов, синтезируемых в надпочечниках. Его используют у пациентов с распространенными формами РПЖ и высокой концентрацией простатспецифического антигена (PSA или ПСА). При КАБ сочетают орхидэктомию или медикаментозную кастрацию с курсом антиандрогенов. Такая терапия быстрее уменьшает болевой синдром, вызванный метастазами, но не увеличивает продолжительность жизни в сравнении с другими вариантами гормонотерапии.

Эффективность и прогноз

Говорить о выживаемости «в общем» после гормонотерапии довольно сложно. Проблема состоит в том, что в качестве основного метода лечения она используется на относительно далеко зашедших стадиях рака, когда прогноз ухудшается независимо от метода лечения. Имеет значение и злокачественность самой опухоли (степень дифференцировки по Глисону), уровень ПСА, распространенность метастазов. 5-летняя безрецидивная выживаемость на 1 – 2 стадии при комбинации гормонотерапии с радикальной операцией или лучевого воздействия от 70 до 90%. При метастатическом же раке вопрос стоит не об излечении, а о продлении жизни. Среднее время до начала прогрессирования процесса составляет 24 – 36 месяцев.

Источник