Ингибиторы ароматазы в лечении рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания. Программы маммографического скрининга и определенные успехи новых терапевтических подходов являются главными факторами, объясняющими высокую распространенность этого заболевания.

Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ER) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ER при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ. Поэтому антагонистическое противостояние эстрогенам представляется логичным подходом к терапии и профилактике РМЖ.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад, шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на ER и рецепторы прогестерона (PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор ER — тамоксифен — являлся основным препаратом эндокринотерапии ER+РМЖ. Оксфордский обзор группы EBCTG, куда входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормонально-чувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ER-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано увеличение риска возникновения рака эндометрия, тромбоэмболических событий, осложнений, учащающихся при многолетнем применении препарата.

Такие наблюдения привели к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы (ИА). Первое поколение ИА, использовавшихся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» (польза — вред) по сравнению с тамоксифеном.

Механизм действия

ИА блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани. Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладают ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток.

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ИА индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ИА у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ИА. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы. Среди них препарат экземестан является наиболее изученным в клинике средством. Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинике представлены анастразол и летрозол.

Ингибиторы ароматазы в 1-й линии лечения метастатического РМЖ

Превосходство ИА III поколения над мегестрол-ацетатом во 2-й линии лечения распространенного РМЖ легло в основу решения о замене тамоксифена в 1-й линии лечения метастатического (ER+) РМЖ.

Два крупных рандомизированных клинических испытания показали, что анастразол достоверно улучшает время до прогрессирования (ТТР) в сравнении с тамоксифеном у постменопаузальных женщин с ER+ распространенным РМЖ (10,7 мес против 6,4 мес). Последующий комбинированный анализ также показал, что анастразол оказался, по крайней мере, столь же эффективным, как тамоксифен, при оценке показателей общей выживаемости. Переносимость анастразола была лучше, чем тамоксифена, с меньшей частотой тромбоэмболий и вагинальных (маточных) кровотечений.

В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании летрозол превосходил тамоксифен у постменопаузальных больных с ER+ распространенными опухолями по частоте объективных ответов и ТТР (9,4 мес против 5 мес). Толерабельность летрозола была также более благоприятная в сравнении с тамоксифеном, с меньшей частотой тромбоэмболических «событий».

В третьем исследовании III фазы экземестан показал заметное преимущество над тамоксифеном по частоте объективных ответов на лечение, клиническому благополучию и ТТР (10 мес против 6 мес). Профиль безопасности был благоприятнее при лечении экземестаном с меньшей частотой приливов. Высказано также предположение, что экземестан в отличие от нестероидных ИА (летрозол, анастразол) не оказывает столь неблагоприятного воздействия на костный и липидный метаболизм.

Ингибиторы ароматазы в адъювантном лечении РМЖ

Оксфордский мета-анализ установил, что до появления ИА адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет при ER+ опухолях снижает ежегодные показатели смертности от РМЖ на 31% (безотносительно возраста пациента, экспрессии рецепторов прогестерона и применявшейся ранее химиотерапии). Пятилетнее лечение тамоксифеном считалось оптимальным и более эффективным, чем более продолжительное лечение, что впоследствии не подтвердилось программами ATLAS и ATTOM, включавшими свыше 20 тыс. больных РМЖ. В абсолютном исчислении 10-летнее адъювантное лечение тамоксифеном увеличивает показатели 10-летней выживаемости на 3% по сравнению с 5-летним лечением.

Было установлено, что риск рецидива заболевания при ER+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, особенно высокий риск падает на 2-й и 3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее назначение ИА.

В то же время при ER+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках: 0—4 года и 5—14 лет с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ИА III поколения в адъювантном лечении РМЖ: первичная (Up-front), последовательная (Sequence), переключающаяся (Switching) и продолженная (Extended) эндокринотерапия.

Первичная стратегия

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ИА с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастразол в испытании АТАС, летрозол в BIG 1-98, экземестан в TEAM).

Испытание АТАС — крупное международное исследование (9366 больных РМЖ), показавшее при первом анализе (при среднем периоде наблюдения 33 мес), что анастразол значительно увеличивает безрецидивную выживаемость, время до прогрессирования и уменьшает частоту контрлатеральных РМЖ по сравнению с тамоксифеном. Однако комбинированная терапия (анастразол + тамоксифен) не имела преимуществ по сравнению с одним тамоксифеном и поэтому была прекращена. Последний анализ при среднем периоде наблюдения 100 мес подтвердил, что у больных с рецептор-положительными опухолями 5-летнее лечение анастразолом достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости на 15%. Оценка главной цели испытания — TTR показала 24%-ное сокращение риска рецидива РМЖ в пользу анастразола в сравнении с тамоксифеном. Абсолютные отличия в показателях TTR к 9 годам наблюдения равнялись 4,8%, что подтверждает значимый «переносящийся» (carry-over) эффект анастразола, сохраняющийся после окончания лечения, в сравнении с тамоксифеном (абсолютные отличия TTR к 5 года равнялись 2,8%). Кроме того, анастразол вызывал 40%-ное сокращение риска контрлатерального РМЖ с 16%-ным сокращением риска развития отдаленных метастазов.

Испытание BIG 1-98 (Breast International group) — единственное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование — включает четыре ветви, хотя первоначально планировалось сравнить летрозол (ветвь А) с тамоксифеном (ветвь В), назначаемые на 5 лет у постменопаузальных женщин с ER+ и/или PR+РМЖ. Позже это испытание было изменено с дополнительным включением двух других групп, в которых пациенты получали последовательно сначала 2 года тамоксифен, а затем 3 года летрозол (ветвь С), или 2 года летрозол, а затем тамоксифен (ветвь D). Восемь тысяч постменопаузальных женщин были рандомизированы в группы А, B, C, D. Первичный промежуточный анализ этого испытания, включавший 4922 пациента (2463 — на летрозоле и 2459 — на тамоксифене), был опубликован при достижении периода наблюдения 51 мес. Безрецидивная выживаемость оказалась лучше при лечении летрозолом по сравнению с тамоксифеном, безотносительно уровня экспрессии PR, с относительным сокращением риска рецидива до 18%. TTR была значительно улучшена при терапии летрозолом, с абсолютным отличием в 3,2% к 5 годам. Как и следовало ожидать, при относительно коротком периоде наблюдения не было достоверных отличий в показателях общей выживаемости. Однако время до возникновения отдаленных метастазов опухоли оказалось достоверно продолжительнее при лечении летрозолом.

Последовательная стратегия

Может потребоваться внедрение более эффективной адъювантной терапии, когда риск резистентности к тамоксифену особенно высок (после двух лет лечения). Испытание BIG 1-98, включающее четыре лечебные группы (ветви), сравнивающее последовательность «тамоксифен 2 года ? летрозол 3 года» или наоборот «летрозол 2 года ? тамоксифен 3 года» в сравнении с тамоксифеном 5 лет или летрозолом, также 5 лет. Данные о проспективном последовательном лечении пока не представлены, но с нетерпением ожидаются для того, чтобы окончательно обосновать, какая концепция и лечебный подход к адъювантной эндокринотерапии эффективнее и безопаснее: последовательная терапия «тамоксифен ? ИА» или изначальное лечение ИА.

Переключающая стратегия

Переключающую стратегию нередко путают с последовательной стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания исключают пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

Испытание IES представляет собой двойное слепое рандомизированное исследование, оценивающее, является ли переключение на экземестан после 2—3 лет терапии тамоксифеном более эффективным, чем продолжение лечение тамоксифеном до 5 лет. Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Безрецидивная выживаемость в популяции с ER+ и ER-неизвестным статусом оказалась достоверно лучше при переключении на экземестан против продолжения лечения тамоксифеном, при абсолютном улучшении в 3,5% к 5 году. Время до возникновения отдаленных метастазов также оказалось более благоприятным для экземестана, с достоверным улучшением общей выживаемости. Кроме того, снижалась частота контрлатерального РМЖ в группе с экземестаном на 44% по сравнению с терапией тамоксифеном.

Испытание ITA – открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастразол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастразола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий». Однако многообещающие результаты в этом испытании нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 мес. Оказалось, что переключение на анастразол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном. Безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастразол, улучшалась и общая выживаемость.

Продолженная стратегия

Продолжительность адъювантной гормонотерапии — старый вопрос, но остается фундаментальной загадкой для будущих решений. Результаты Оксфордского анализа EBCTG показали ясно, что 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном лучше, чем более короткая. Промежуточный анализ проектов ATLAS и ATTOM продемонстрировал улучшение показателей выживаемости на 3—5% при десятилетнем лечении тамоксифеном по сравнению со стандартным 5-летним лечением.

Учитывая, что адъювантный тамоксифен вызывает так называемый переносящий эффект до 10 лет, даже когда терапия прекращается рано, и тот факт, что у многих больных с эндокриночувствительными опухолями рецидив заболевания возникает через длительные сроки (5—15 лет), ИА считаются хорошими кандидатами для оптимизации продолжительной эндокринотерапии, сохраняя при этом преимущества последовательной стратегии. Эти соображения привели к проведению двух клинических испытаний, оценивавших роль включения ИА после 5 лет адъювантного лечения тамоксифеном: одно с применением летрозола — в Национальном онкологическом институте Канады (MA 17), другое с подключением анастразола (Австрийский проект ABCSG 6а). Третье испытание, предусматривающее применение экземестана (NSABP В-ЗЗ), было закрыто после публикации результатов исследования MA 17.

В испытании MA 17 были рандомизированы 5187 постменопаузальных больных, получавших летрозол в сравнении с плацебо после почти 5-летнего адъювантного лечения тамоксифеном. Испытание было закрыто досрочно после первого запланированного промежуточного анализа при среднем периоде наблюдения 2,4 года. Показатель 4-летней безрецидивной выживаемости достиг 93% у получавших летрозол против 87% — у получавших плацебо. Иными словами, риск рецидива заболевания благодаря продолженному лечению летрозолом сокращался на 43%. Однако к этому периоду наблюдения еще не отмечались достоверные отличия показателей 4-летней общей выживаемости. Несмотря на тот факт, что большинство больных не завершили полный курс предписанной терапии летрозолом, исследование было досрочно прервано, а коды на пациентов открыты. Дальнейший анализ со слегка более длительным средним периодом наблюдения (30 мес) подтвердил улучшение показателя безрецидивной выживаемости с 40%-ным сокращением риска появления отдаленных метастазов в группе принимавших летрозол и достоверным улучшением общей выживаемости у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

В Австрийском испытании ADCSG 6а изучалась роль одного анастразола в течение 3 лет против контроля (без гормонального лечения) после 5-летнего лечения тамоксифеном в комбинации (или без) с аминоглютетимидом. После среднего периода наблюдения 60 мес за 856 больными риск рецидива заболевания достоверно снизился у получавших анастразол в сравнении с контролем (без терапии), риск развития отдаленных метастазов снизился на 47%, но не выявлено влияние на показатели общей выживаемости.

Клинические испытания «продолженной» эндокринотерапии ИА (летрозол, анастразол) продемонстрировали пользу расширенной гормональной терапии свыше 5-летнего лечения тамоксифеном. Эти результаты поднимают вопрос о длительности адъювантной эндокринотерапии сверх стандартных 5 лет, точно так же и о потенциальной роли в этих испытаниях «последовательного» подхода «тамоксифен ? ИА».

Токсический профиль ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении

В целом анастразол при 5-летней терапии представляется менее токсичным, чем тамоксифен при общем анализе серьезных побочных событий. Предварительные результаты испытания BIG 1-98 при 55-месячном среднем периоде наблюдения не свидетельствуют о достоверных отличиях между летрозолом и тамоксифеном по частоте серьезных неблагоприятных событий; однако необходим более длительный период наблюдения для точного установления финального профиля безопасности летрозола при терапии, превышающей 5 лет.

Одна серия побочных эффектов специфична и благоприятна для ИА (реже приливы, гинекологические побочные эффекты и сердечно-сосудистые события, включая тромбоэмболию), вторая серия «событий» специфична для всех ИА, но благоприятна для тамоксифена (реже артралгия, остеопороз/переломы) и третья серия событий более специфична для конкретных ИА (липидный обмен, кардиальные и цереброваскулярные «события»).

Заключение

ИА III поколения являются сейчас неотъемлемой частью гормонотерапии постменопаузальных женщин с эндокриночувствительным РМЖ. Недавние результаты клинических исследований показывают преимущество этих препаратов над тамоксифеном. Однако наилучшие и оптимальные терапевтические стратегии адъювантного применения ИА пока не определены, особенно в отношении «последовательной» эндокринотерапии и продолжительности терапии свыше 5 лет.

Общий терапевтический индекс ИА выше, чем при лечении тамоксифеном с доказанным улучшением эффективности и более безопасным профилем токсичности.