Химиолучевое лечение рака поджелудочной железы
До настоящего времени лечение рака поджелудочной железы представляет колоссальную проблему. Хирургическое лечение этой опухоли характеризуется низкой резектабельностью и малоудовлетворительными отдаленными результатами. По данным литературы, у 50 % больных возникает рецидив опухоли, а у 90 — 95 % пациентов развиваются отдаленные метастазы в течение первого года после операции. В связи с этим, обоснованным считается комбинированное и комплексное лечение больных раком поджелудочной железы, когда, используя неадъювантный и адъювантный подход, применяется противоопухолевое лекарственное лечение и лучевая терапия.
Говоря о химиотерапии у больных раком поджелудочной железы, следует отметить, что в настоящее время не существует единого стандарта лечения. (Lionetto K. et al., 1995).
Из препаратов 80-х годов до сих активно используются: фторурацил, митомицин, доксорубицин, эпирубицин.
Наиболее широко используемым препаратом является фторурацил, а наиболее частое применение находит системная химиотерапия (внутривенное введение фторурацила). В арсенал онкологов вошли и современные противоопухолевые агенты: гемцитабин (гемзар), кселода, кампто, паклитаксел, доцетаксел, томудекс и другие препараты. При монотерапии наиболее активно применяется фторурацил и его аналоги. С 80-х годов прошлого столетия большинство комбинаций препаратов для лечения рака поджелудочной железы строилось с учетом использования фторурацила.
Наиболее известно сочетание FAM (фторурацил; доксорубицин, митомицин). До настоящего времени широко применяется комбинация FLEP (фторурацил+лейковарин+этопозид+цисплатин). В общем ряду химиотерапевтических схем выделяется комбинация PEF-G, которая подразумевает использование цисплатина и эпирубицина, затем фторурацила и гемзара.
Повторные курсы химиотерапии при удовлетворительной переносимости лечения и отсутствии прогрессирования процесса проводят с 4 — 6 недельным интервалом. Объективным положительным результатом лечения считается уменьшение опухоли с одновременным улучшением общего состояния. Только объективно доказанная регрессия опухоли может рассматриваться как очевидная ремиссия. Однако при раке поджелудочной железы существует мало объективных критериев и редко удается точно определить размеры опухоли и ее изменения. Непосредственное объективное улучшение состояния больного, продолжительность этого улучшения указывают на чувствительность опухоли к химиопрепарату и служит своего рода прогностическим признаком в отношении продолжительности жизни больного и свидетельствует о целесообразности проведения повторных курсов химиотерапии.
Общетоксическое действие противоопухолевых препаратов ограничивает применение их в необходимых дозах и заставляет клиницистов балансировать между токсической и терапевтической дозой, чтобы получить максимальный лечебный эффект. Противопоказаниями к химиотерапии при раке поджелудочной железы являются обширная диссеминация, кахексия, анасарка, выраженная опухолевая и гнойная интоксикация, выраженное нарушение функции печени, почек, сердечно-легочная недостаточность, отсутствие эффективного уменьшения механической желтухи после симптоматических операций, низкие исходные показатели лейкоцитов и тромбоцитов.
Кроме системной химиотерапии для достижения повышенной концентрации препарата в сосудистом бассейне поджелудочной железы и в очаге поражения предложен метод регионарного внутриартериального введения, достигаемый при катетеризации правой желудочно-сальниковой артерии, являющейся ветвью желудочно-двенадцатиперстной артерии.
Несмотря на достаточно продолжительное использование адъювантной химиотерапии для рака поджелудочной железы, в большинстве работ по улучшению ее результативности указывается на ее недостаточную эффективность.
Одним из направлений улучшения результатов лечения рака поджелудочной железы считается применение неоадъювантной химиотерапии. Ее обоснованность видится в том, что лишь небольшой процент больных раком поджелудочной железы обращается в клинику в ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики опухоль распространяется на окружающие железу ткани, парапакреатическую клетчатку и сосуды. Другим обоснованием предоперационного медикаментозного лечения является возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства.
В настоящее время доказано, что рак поджелудочной железы малочувствителен к средним дозам (30 — 40 Гр) лучевой терапии, улучшение результатов лечения отмечено при увеличении суммарной очаговой дозы до 60 — 80 Гр при использовании тормозного излучения бетатрона. Наряду с использованием излучения ускорителей электронов проводится дистанционная гамма-терапия через решетчатую диафрагму. Оптимальными суммарными очаговыми дозами оказались (в зависимости от гистологического строения опухоли) дозы 55 — 75 Гр. Это обусловлено тем, что поджелудочная железа, располагаясь глубоко в верхней части живота, тесно связана со многими структурами, относительно легко реагирующими на облучение и ограничивающими применение лучевой терапии из-за рано наступающей общей лучевой реакции.
Использование пучков лучей электронов и протонов делает возможным облучение достаточно высокими дозами поражений в области ПЖ. Эти источники в большей степени «щадят» прилегающие структуры, реагирующие на облучение.
Более перспективным видом облучения является поток быстрых нейтронов, обладающих большей биологической активностью, чем обычная радиотерапия. Преимущество нейтронов заключается в том, что они одинаково воздействуют на оксигенированные и гипоксичные клетки опухоли.
Из других методов лучевой терапии используется расщепленный курс (split-course), позволяющий подводить к опухоли высокие дозы (100 — 150 Гр). Некоторые авторы рекомендуют проводить предоперационное облучение в дозе 40 — 50 Гр и дополнять радикальные операции послеоперационным облучением в такой же дозировке. Имеется немного указаний на эффективность комбинированного химиолучевого лечения рака поджелудочной железы.
Считается, что наиболее щадящей и достаточно эффективной является доза 40 — 45 Гр + 5-фторурацил. Ретроспективный анализ роли адъювантной химиотерапии рака ПЖ достоверно доказал снижение частоты местных рецидивов после лучевого лечения с последующим введением фторурацила.
Источник
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Рак поджелудочной железы (РПЖ) относительно редкое заболевание – составляет 3% среди всех злокачественных опухолей, но стоит на 5 месте среди наиболее частых причин смертности от рака. В последние десятилетия отмечен устойчивый рост заболеваемости. В 1999 году в России выявлено 13 тыс. вновь заболевших, умерло 11 тыс. человек [1]. 5–летняя выживаемость при РПЖ самая низкая среди всех опухолей – 3%, медиана жизни нерезектабельных больных около 4 месяцев.
Пик заболеваемости приходится на шестое десятилетие жизни. Факторами риска являются курение, сахарный диабет, хронический панкреатит. Опухоли, главным образом, развиваются из экзокринной части поджелудочной железы и в 80% случаев представлены аденокарциномой.
Главная особенность РПЖ – поздняя диагностика. Опухоль дает раннее обширное метастазирование, у 90% больных в момент постановки диагноза уже имеется местнораспространенный или диссеминированный процесс, когда радикальное хирургическое лечение невозможно.
Таким образом, при местнораспространенном процессе химио– и/или лучевая терапия, а при диссеминированном процессе – химиотерапия, являются единственными методами возможного воздействия, однако из–за низкой чувствительности опухоли стандарта паллиативного лечения РПЖ не существует.
В течение многих лет 5–фторурацил (5ФУ) был препаратом выбора для больных, которым была показана монохимиотерапия. По результатам исследований 1970–80 гг. его эффективность составляет 15–20%, однако более поздний анализ показал активность 5ФУ от 0 до 14% [2]. Эффективность таких цитостатиков, как митомицин С (митС), ифосфамид (ифо), цисплатин (ДДП) при РПЖ около 15% [2,3,4]. Еще меньшей активностью обладают стрептозотоцин и доксорубицин (Dxr) [2]. Все препараты дают только частичные регрессии опухоли. Комбинированные режимы: ФАМ (5ФУ, Dxr, митС) или СМФ (стрептозотоцин, митС, 5ФУ) – увеличивая токсичность лечения, не улучшают его результатов [5, 6]. Гормональное лечение с использованием тамоксифена или аналога соматостатина октреотида не показало какого–либо клинического значения [7].
Еще одна серьезная проблема при РПЖ – оценка эффективности лечения. Такие современные технические средства, как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), из–за выраженных десмопластических реакций, включающих воспаление и фиброз внутри и вокруг опухоли, не позволяют измерить ее распространенность, уточнить локализацию внутри прилежащих тканей и, следовательно, четко интерпретировать ответ на лечение. Прежде всего, это относится к местнораспространенной опухоли.
Поэтому при РПЖ оценка качества жизни в процессе паллиативного лечения стала одним из параметров его эффективности. При этом учитывается общее состояние пациента, интенсивность боли и количество применяемых анальгетиков, меньшее значение имеет динамика массы тела.
Связанный с опухолью болевой синдром является ведущим симптомом РПЖ и наблюдается у 80% больных при установлении диагноза. Показано, что даже небольшое уменьшение размеров опухоли в процессе лечения, объективно соответствующее стабилизации, может сопровождаться значительным уменьшением болевого синдрома и количества применяемых анальгетиков [8].
Разработанная система оценки паллиативного эффекта при РПЖ включает: ослабление болевого синдрома на 50%, уменьшение суточного потребления наркотиков на 50%, улучшение общего состояния на 20% по шкале Карновского и положительную динамику веса на 7% от исходного [9]. Такая динамика этих показателей или хотя бы одного из них, сроком не менее, чем 4 недели, без ухудшения других, рассматривается как клиническое улучшение или клиническая выгода (КВ). Впервые качество жизни, как критерий эффективности лечения, было использовано при оценке роли гемцитабина в химиотерапии РПЖ.
Гемцитабин – производное дезоксицитидина. Цитостатик из группы антиметаболитов, обладает противоопухолевой активностью при ряде солидных опухолей. Первые сообщения о положительном эффекте гемцитабина при запущенном РПЖ появились в начале 90–х годов. В исследовании Casper с соавт. [10] частичная регрессия опухоли сроком более 6 месяцев зафиксирована у 5 из 39 больных (13%), еще у 3 пациентов (7,7%) отмечена регрессия менее 50%. Наблюдалось уменьшение как первичной опухоли, так и метастазов в печень. Эффект сопровождался уменьшением болевого синдрома и улучшением общего состояния. Международная медицинская экспертиза подтвердила эти результаты.
В 1997 г. опубликованы окончательные результаты кооперативного сравнительного рандомизированного изучения эффективности гемцитабина и 5ФУ у 126 больных, проведенного в США и Канаде [11]. Объективный эффект при лечении гемцитабином составил 5,4%, при 5ФУ – не наблюдался. Симптоматическое улучшение в группе с гемцитабином составило 23,8%, в группе с 5ФУ – 4,8%. Наблюдение за больными в течение года продемонстрировало следующее: живы 18% больных, леченных гемцитабином, в сравнении с 2%, леченных 5ФУ (р = 0,0025).
Результаты проведенных в США других кооперированных исследований показали симптоматический эффект у 17 из 63 больных, получавших гемцитабин (27%) и не ответивших на лечение 5ФУ, при этом объективная регрессия опухоли составила 10,5%. Больше 6 мес. прожили 31%, более 9 мес. – 15% и более 1 года – 4% пациентов [12]. В настоящее время гемцитабин рекомендован в качестве 1 линии химиотерапии при запущенном РПЖ в России и зарубежом. Общепринятая разовая доза препарата в режиме монохимиотерапии – 1000–1200 мг/м2, вводимая 30–минутной внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 7 недель, затем после 1–недельного перерыва в 1, 8, 15 дни.
Гемцитабин обладает минимальными побочными действиями и хорошо переносится больными. Алопеция наблюдается редко, рвота возникает в среднем у 20% пациентов. Дозолимитирующая токсичность: нейтропения III–IV ст. – 24–30%, тромбоцитопения III–IV ст. – около 5%, анемия III–IV ст. – около 7%.
Комбинированная химиотерапия
Доклинические исследования показали синергизм взаимодействия гемцитабина с 5ФУ, ДДП и рядом других цитостатиков. В связи с этим в клинике изучались двойные комбинации гемцитабина с 5ФУ, ДДП, эпирубицином у больных РПЖ. Эффективность лечения в этих исследованиях варьировала от 5 до 21%, медиана времени до прогрессирования – от 2,4 до 7,4 мес., медиана общей выживаемости – от 4,3 до 10,3 мес., 1–годичная выживаемость – от 9 до 39,5% [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Гемцитабин вводился в стандартных дозах в виде 30–минутной инфузии, 5ФУ вводился болюсно, в виде 24–часовой инфузии или длительной внутривенной инфузией (ДВИ) ± лейковорин. Использовались стандартные и высокие дозы 5ФУ, однако преимуществ у комбинации гемцитабина с высокими дозами 5ФУ не отмечено.
Таким образом, продемонстрирован большой разброс результатов. Количество больных, включенных в эти исследования, варьировало от 26 до 66, метастатическая форма заболевания составляла от 46% до 100% всей популяции, поражение печени наблюдалось в 65–87% случаев, в большинстве случаев не учитывалась степень злокачественности опухоли, которая является одним из главных прогностических факторов при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы [20]. Интерпретация полученных результатов затруднительна, кроме того, оценка влияния химиотерапии на выживаемость находится за пределами исследований по II фазе.
Активно изучается комбинация гемцитабина с доцетакселом, которая по мнению ряда исследователей является перспективной [21, 22, 23].
Опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования, сравнивающего активность гемцитабина в монотерапии с комбинацией гемцитабин + цисплатин при распространенном РПЖ [24]. В обеих группах гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 29 дней. ДДП вводился в дозе 25 мг/м2 во второй группе в те же дни, что и гемцитабин. У больных, получавших гемцитабин в монорежиме, общая эффективность лечения – 10%, у больных, получавших комбинацию – 42%. Клиническое улучшение практически одинаково в обеих группах (45% и 38%). Изучаются и другие, более сложные схемы полихимиотерапии. Villa с соавт. [25] разработал 4–х компонентный режим PEF–G, включающий гемцитабин (Гем), цисплатин, эпирубицин (эпи) и 5ФУ.
Схема лечения PEF–G:
ДДП – 40 мг/м2 в 1 день.
Эпи – 40 мг/м2 в 1 день.
Гем – 600 мг/м2 1–часовая инфузия в 1, 8 дни.
5ФУ – 200 мг/м2/день длительная инфузия в течение всего курса.
Лечение повторяется каждые 4 недели. Максимально до 6 курсов или до прогрессирования болезни (ПБ) или неприемлемой токсичности. Оценено 43 больных, отмечена 1 полная и 24 частичных регрессии опухоли, общая эффективность лечения – 58% (25 / 43). У 14 пациентов наблюдалась стабилизация (СТ) – 33%. Медиана длительности ремиссий – 8,5 мес., медиана времени до прогрессирования – 7,5 мес., медиана выживаемости – 11 мес. Клиническая выгода лечения оценена как положительная у 22 из 28 пациентов (78%). Токсичность режима PEF–G высока: нейтропения III–IV ст. – 85%, тромбоцитопения III–IV ст. – 59%, анемия III ст. – 7%, стоматит III ст. – 12%, диарея – 6%, рвота – 6%.
Наилучшая симптоматическая терапия
Наилучшая симптоматическая терапия – одна из составляющих всего комплекса паллиативного лечения при распространенном РПЖ, ее основными методами являются лечебное питание, симптоматическое лечение, психологическая помощь.
Лечение симптомов болезни проводится с целью улучшения качества жизни пациентов и включает облегчение абдоминальных болей, прекращение снижения веса, уменьшение анорексии. Очень важна проблема оказания психологической помощи больным, т.к. при РПЖ более высока частота психических нарушений, чем при других формах рака. Больные боятся этого заболевания в связи с его репутацией смертельного и вызывающего боли, тревога и депрессия часто осложняют течение болезни. В таблице 1 представлены лечебные мероприятия, включаемые в термин «наилучшая симптоматическая терапия».
К настоящему времени рядом рандомизированных исследований установлено, что паллиативная химиотерапия превосходит по результатам наилучшую симптоматическую терапию или отсутствие дополнительного лечения (данные представлены в таблице 2).
Итак, паллиативное лечение при распространенном раке поджелудочной железы включает в себя как специфическое противоопухолевое лечение, так и симптоматическую терапию (см. табл. 3).
Заключение
Рак поджелудочной железы – тяжелое заболевание, представляющее собой серьезную проблему в онкологии. Это обусловлено рядом причин:
Рак поджелудочной железы – тяжелое заболевание, представляющее собой серьезную проблему в онкологии. Это обусловлено рядом причин:
- рост заболеваемости;
- поздняя диагностика (80% больных имеют запущенный опухолевый процесс);
- низкая 1–годичная и 5–летняя выживаемость;
- низкая чувствительность опухоли к химио– и лучевой терапии.
В последнее десятилетие повысился интерес к паллиативному лечению при распространенном РПЖ. Это связано с появлением новых препаратов и подходов к комбинированной химиотерапии, а также с введением новых критериев оценки результатов лечения, учитывающих такие параметры как качество жизни (КЖ), и клиническую выгоду (КВ).
Доказано, что химиотерапия увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Максимальная эффективность химиотерапии достигается при использовании гемцитабина, который является препаратом I линии при этом заболевании.
В настоящее время химиотерапия обладает наибольшим потенциалом в паллиативном лечении распространенного РПЖ, одновременно воздействуя на опухоль и качество жизни больных.
Литература:
1. Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). Москва 2001, 295 с.
2. O’Connell M.J. «Current status of chemotherapy for advanced pancreatic and gastric cancer». J. Clin Oncol 1985; 3: 1032–1039.
3. Loehrer P. et al. «Ifosfamide: an active drug in the treatment of adenocarcinoma of the pancreas». J. Clin Oncol 1985; 3:367–372.
4. Wils J., Kok T., Wagener D. et al. «Activity of cisplatin in adenocarcinoma of the pancreas». Eur. J. Cancer 1993; 29 A (2): 203–204.
5. Smith F.P., Hoth D.F., Levin B., et al. «5–fluorouracil, Adriamycin and mitomycin C (FAM) chemotherapy for advanced adenocarcinoma of the pancreas». Cancer 1981; 46: 2014–2018.
6. Wiggaus R.G., Wooley P.V., Mac Donald J.S., et al. «Phase II trial of streptozotocin, mitomycin C, and 5–fluorouracil (SM7) in the treatment of advanced pancreatic cancer». Cancer 1978; 41: 387–391.
7. Cascinu S., DelFerro E., Catalano G. «Arandomized trial of octreotide vs best supportive care only in advanced gastrointestinal cancer patients refractory to chemotherapy». Br. J. Cancer 1995; 71: 97–101.
8. Glimelius B., Hoffman K., Sjoden P.–O., et al. «Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer». Ann Oncol 7: 593–600, 1996.
9. Fink U., Russel R.C., Spittle M.E., et al. « Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer». Eur. J. Cancer 1993; 29 (suppl 6): 101.
10. Casper E.S., Green M.R., Kelsen D.F., et al. «Phase II trial of gemcitabine in patients with adenocarcinoma of the pancreas». Invest New Drugs 12: 29–34, 1994.
11. Burris H.A. III, Moore M.J., Andersen J., et al. «Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine as first–line therapy for patients with advanced pancreatic cancer: A randomized trial». J. Clin Oncol 15: 2403–2413, 1997.
12. Rothemberg M.L., Moore M.J., Cripps M.C., et al. «A phase II trial of gemcitabine in patients with 5–FU–refractory pancreas cancer». Ann Oncol 7: 347–353, 1996.
13. Heinemann V., Wilke H., Mergenthaler H.–G., et al. « Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer». Ann Oncol 11: 1399–1403, 2000.
14. Scheitauer W., Kornek G.V., Raderer M., et al. «Phase II trial of gemcitabine 4, epirubicin and granulocyte cololny–stimulating factor in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma». Br. J. Cancer 80: 1797–1802, 1999.
15. Hidalgo M., Castellano D., Paz–Ares L., et al. « Phase II study of gemcitabine 4 and fluorouracil as a continious infusion in patients with pancreatic cancer». J. Clin Oncol 17: 585–592, 1999.
16. Oettle H., Arning M., Pelzer U., et al. «A phase II trial of gemcitabine in combination with 5–fluorouracil (24 hour) and folinic acid in patients with chemonaive advanced pancreatic cancer». Ann Oncol 11: 1267–1272, 2000.
17. Berlin J.D., Adak S., Vaughn D.J., et al. « A phase II study of gemcitabine and 5–fluorouracil in metastatic pancreatic cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study (E3296)». Oncology 58: 215–218, 2000.
18. Cascinu S., Silva R.R., Barni S., et al. «A combination of gemcitabine and 5–fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Br. J. Cancer 80: 1595–1598, 1999.
19. Cascinu S., Frontini L., Labianca R., et al. « A combination of a fixed dose– rate infusion of gemcitabine associated to a bolus 5–fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Ann Oncol 11: 1309–1311, 2000.
20. Luttges J., Schemm S., Vogel I., et al. «The grade of pancreatic ductal carcinoma is an independent prognostic factor and is saperior to the immunohistochemical assessment of proliferation». J. Pathol 191: 154–161, 2000.
21. Cascinu S., Graziano F., Catalano G., et al. « A phase I–II study of gemcitabine and docetaxel in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Ann Oncol 10: 1377–1379, 1999.
22. Kakolyris S., Stathopulos G., Tsavaris N., et al. « First–line treatment with docetaxel (D) and gemcitabine (G) in patients with unresactable pancreatic cancer: A multy–center phase II study». Proc. ASCO, 1999.
23. Jacobs A.D., Otero H., Picozs V., et al. « A phase I/II study of gemcitabine (G) and docetaxel (D) in patients (Pts) with unresactable pancreatic cancer». ASCO 2000; Educational Book.
24. Colucci G., Riccardi F., Giuliani F., et al. «Randomized trial of gemcitabine above or with cisplatin in treatment of advanced pancreatic cancer: A phase II multicentre study of the Southeru Italy Oncology Group». Proc. ASCO 18: 961, 1999.
25. Reni M., Passoni P., Panucci M.G., et al. «PE7–g (cisplatin, epirubicin, 5–fluorouracil continuous infusion, gemcitabine): A new combination in advanced pancreatic adenocarcinoma. Phase II study». J. Clin Oncol 19: 2679–2686, 2001.
26. Mallison C.N., Rake M.O., Cocking J.B., et al. «Chemotherapy in pancreatic cancer. Results of a controlled, prospective, randomized multicentre trial». Br. Med. J. 1980; 281: 1589–1591.
Источник
