Гипертермия при лечении рака молочной железы

Гипертермия теперь включена в Руководство по клинической практике NCCN для лечения рецидивов рака молочной железы. Доктор Аркадий Бессантин (Израиль, Тель-Авив) успешно использует эту современную методику при лечении пациентов с раком груди.

Цель этого обзора — представить проведенные в последние десятилетия клинические испытания применения гипертермии в сочетании с лучевой терапией и / или химиотерапией для лечения рака молочной железы. Данная статья подробно освещает основные принципы NCCN, которые теперь включают применение гипертермии для клинического лечения рецидивирующих поражений кожи при раке молочной железы, поддерживая потенциальную положительную роль гипертермии в локальном контроле за рецидивами опухоли.

Гипертермия — перегревание, накопление избыточного тепла в организме человека и животных с повышением температуры тела, вызванное внешними факторами, затрудняющими теплоотдачу во внешнюю среду или увеличивающими поступление тепла извне. (Википедия)

Введение

Рак молочной железы является одним из наиболее распространенных видов рака и представляет собой серьезную проблему, поскольку каждый год число случаев заболевания этим недугом увеличивается. Хотя в настоящее время возможно раннее выявление рака молочной железы, у 30% пациентов на ранней стадии заболевания вероятней всего последуют дальнейшие рецидивы. Лечение пациентов с локально распространенным раком молочной железы состоит из химиотерапии, сопровождаемой радикальной мастэктомией (это операция, связанная с полной или частичной ампутацией груди) и лучевой терапией, а в некоторых случаях и гормональной терапией. Несмотря на то, что эта комбинированная терапия — пока оптимальный выбор с точки зрения местного контроля над опухолью, для лучшего клинического результата все еще необходимо подбирать новые методы лечения.

В соответствии с принципами Национальной антиоксидантной сети 2013 года (NCCN) гипертермия включена в клиническую практику для лечения рецидивов рака молочной железы. Целью гипертермии является повышение температуры опухоли до 42-45 ° C. Существуют различные методы применения гипертермии в зависимости от расположения опухоли. Для опухолей с глубиной менее 5 см при раке молочной железы, в основном используется поверхностная гипертермия. Поверхностная гипертермия в сочетании с лучевой терапией и / или химиотерапией оказалась эффективней, чем отдельно лучевая терапия или химиотерапия, так как механизмы действия лучевой терапии и гипертермии дополняют друг друга. Кроме того, правильное клиническое применение гипертермии имеет большое значение, поскольку термические параметры, такие как минимальная или максимальная температура опухоли во время термотерапии, влияют на клинический результат лечения.

Все испытания, включенные в этот обзор, были получены из Medline  (сокращение от MEDlars onLINE MEDLARS (MEDical Literature Analysis and Retrieval System) — самая крупная база данных опубликованной медицинской информации в мире, которая охватывает около 75 процентов всех мировых изданий.)  и были опубликованы с 1987 года по настоящее время.

Данные испытания демонстрируют, как гипертермия в сочетании с лучевой терапией и / или химиотерапией влияет на пациентов, страдающих раком молочной железы, и изучают преимущества этого комбинированного лечения. Данные, полученные в каждом исследовании, показывают количество пациентов с первичным заболеванием или с рецидивом рака молочной железы и терапевтические методы, используемые для их лечения. Основными оцениваемыми параметрами являются скорость ответа на терапию, полные и частичные коэффициенты ответа, местный контроль за опухолью и показатели выживаемости. Наконец, рассматривается токсичность, вызванная гипертермией.

Результаты и обсуждение

Первые клинические результаты сравнительных исследований терморадиотерапии (RTHT) по сравнению с лучевой терапией при поверхностных опухолях были опубликованы до 1990 года. В 1987 году были опубликованы результаты исследования, в котором пациенты с поверхностными рецидивирующими злокачественными опухолями получали низкую дозу лучевой терапии с локальной гипертермией или без нее (915 или 2450 МГц).  Большинство опухолей (53%) являлись аденокарциномой молочной железы. Полная, а также частичная частота ответа на лечение была выше в группе комбинированной терапии, что свидетельствует о том, что гипертермия в сочетании с низкой дозой излучения может быть полезна при лечении поверхностных рецидивов опухоли, особенно в случаях, когда более высокие дозы лучевой терапии применялись ранее. При лечении токсичность воздействия 3-го класса (десквамация (т.е. слущивание клеток с поверхности) с пузырьками / влажная десквамация) была соответственно 21,2 и 4,2%, токсичность 4-го класса (малый некроз (отмирание) или изъязвление / массивное изъязвление) 24,2 и 8,3% соответственно. Некроз подкожной жировой ткани (4 степень) был зарегистрирован у 3 пациентов и 1 пациента соответственно.

Было проведено исследование, которое также доказало эффективность комбинированного лечения: 35 пациентов с рецидивами карциномы молочной железы получали гипертермию в дополнение к лучевой терапии, которая проводилась в течение 30 мин после облучения. Сравнение между 9 пациентами, которые получили только лучевую терапию и 9 пациентами, которые получали РТТ, показало, что частота ответа на лечение составила 33,3% (3/9) и 77,7% (7/9) соответственно. Гипертермия переносилась организмом без серьезных осложнений.

Группой по радиационной онко-терапии (RTOG), для оценки гипертермии лечения поверхностных опухолей ( включая рак молочной железы), в рандомизированном исследовании была установлена корреляция (взаимозависимость) между диаметром опухоли и частотой ответа: результаты исследования показали улучшение ответа, особенно при поражениях диаметром менее 3 см, получивших более 2 гипертермических процедур (42,5 ° C). Частота поддержания стойкого ответа в течение 12 месяцев была выше у пациентов, получавших РТНТ, чем у тех, кто получал только лучевую терапию. Эти данные показывают, что добавление гипертермии дает более длительный и  полный ответ на лечение.

Гипертермия в сочетании с лучевой терапией для прогрессирующей или локально рецидивирующей карциномы молочной железы: исследования были проведены у 40 пациентов (10 первичных случаев заболевания  и 30 рецидивов). Было решено, что пациенты с меньшими поражениями получат только лучевую терапию, а пациенты с большими поражениями получат РТТ. Опухоли, в отношении которых применялась гипертермия, лучше ответили на терапию, чем новообразования, которые получали лишь лучевую терапию.Также сообщалось, что пациенты с первичными опухолями, которые получали облучение, имели низкий уровень полного и частичного ответа и местного контроля над опухолью, тогда как эти показатели увеличивались с добавлением гипертермии. При рецидивирующих опухолях после операции, частота локального ответа на лечение после лучевой терапии также увеличивалась с добавлением гипертермии. Был сделан вывод о том, что комбинированное лечение дает улучшенный клинический результат у пациентов, страдающих локальным первичным и рецидивирующим раком молочной железы.В исследованиях также отмечено, что имеет значение и размер опухоли. Гипертермия в поверхностных опухолях более эффективна, когда диаметр поражения составляет менее 3 см.

Одно из крупнейших исследований для оценки эффективности гипертермии было опубликовано в 1996 году: всего в этот анализ было включено 306 поражений. Результаты были получены в результате 5 разных рандомизированных исследований в области лечения рака молочной железы с RTHT (фаза III).Исследования доказали, что гипертермия дает преимущество при добавлении к лучевой терапии в основном при рецидивирующем раке молочной железы, где из-за предыдущей лучевой терапии рекомендовано использовать более низкие дозы облучения. Общий полный коэффициент ответа на лечение составлял 59% для RTHT и 41% для лучевой терапии.

Исследование для определения взаимосвязи между тепловыми параметрами гипертермии и результатом лечения у пациентов, страдающих рецидивирующим раком груди: было проведено сравнение ответа на лечение у пациентов, которые получали РТТТ и у пациентов, которые получали только лучевую терапию. Общий коэффициент ответа составил 61 и 41% соответственно. В рандомизированном исследовании оценивали роль тепловой дозы при лечении поверхностных поражений, включая рак молочной железы. Исследователей интересовал ответ на лечение и продолжительность местного контроля. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу лечили только лучевой терапией, а вторую группу — РТТ. Полный коэффициент ответа на терапию и местный контрольный показатель улучшились с добавлением гипертермии. Наибольшее улучшение местного контроля наблюдалось у пациентов, которые уже получали лучевую терапию при предыдущем лечении.

Исследование 2008 года:  это исследование включало пациентов из 8 различных медицинских учреждений. У всех них была рецидивирующая карцинома молочной железы и все они получали повторное облучение молочной железы после локального рецидива. Часть пациентов получала гипотермию в дополнение к лучевой терапии. Полная частота ответа на лечение составила 67% — с применением гипотермии и 39% — без нее.

Проверка эффективности гипертермии, как паллиативного лечения локально рекуррентной карциномы молочной железы:30 пациентов с раком молочной железы после лечения  другими традиционными методами, получили низкую дозу облучения + 1 час гипертермии. Результаты подтвердили влияние гипертермии на уменьшение рецидивов рака молочной железы. Кроме того, поражения с диаметром менее 5 см лучше отвечали на комбинированное лечение.

Доказано, что RTHT обеспечивает улучшение местного контроля за опухолью при лечении рецидивирующего рака молочной железы:34 пациента получили РТТ, у 4 пациентов была химиотерапия в комплексе с гипертермией, а у 4 пациентов была только гипертермия. Было отмечено, что только те пациенты, которые получили РТТТ, полностью ответили на терапию и показали улучшение местного контроля над заболеваниями.44 пациента, страдающие локально рекуррентной аденокарциномой молочной железы, получали RTHT. Частоту ответов на лечение анализировали через 1 месяц после завершения терапии. Через 12 месяцев 67% пациентов, которые достигли полного ответа, все еще сохраняли положительную динамику. Было обнаружено, что размер опухоли значительно влияет на клинический результат.

Применение гипертермии в сочетании с лучевой терапией для лечения рецидивов карциномы молочной железы с метастазами:  Чтобы оценить результативность лечения, провели исследование с участием 20 пациентов. Большинство пациентов (95%) полностью ответили на комбинированное лечение, которое было эффективным в случае обширных диффузных повреждений при раке молочной железы. Однако средняя выживаемость этих пациентов была неудовлетворительной из-за наличия метастаз вне обработанных областей.

Применение поверхностного RTHT  у пациентов с рецидивирующей карциномой груди: Во время максимальной регрессии полная частота ответа составляла 63%. Выживаемость через 2,5 года составила 21%, а через 5 лет — 8%. В Нидерландах RTHT является стандартным методом лечения ранее облученных пациентов, у которых случился  рецидив рака молочной железы.  Исследования показали, что одновременное применение гипертермии и облучения дает лучший клинический результат, чем последовательное применение. Этот метод применили у пациентов с поверхностными опухолями. Рассматривались преимущественно случаи  онкологических заболеваний головы и шеи, а также аденокарцинома груди. Реакция на терапию при аденокарциноме груди была такова: полный ответ — 79%, частичный ответ —  14% и отсутствие ответа на лечение —  7%.

Исследование эффективности комбинирования химиотерапии с RTHT у пациентов с неоперабельным рецидивирующим раком молочной железы: Химиотерапию и гипертермию пациенты получали один раз в неделю, через 30 мин после облучения. Кожная реакция была приемлемой, но тройная модальность вызвала значительную системную токсичность. Хотя частота ответа на терапию была высокой, местный контроль поддерживался лишь в течение нескольких месяцев.

Исследования для локально рекуррентного рака молочной железы: В этом случае локальный контроль достигается в зависимости от многих параметров комбинированного лечения, включая опухолевый ответ на RTHT. 39 женщин с рецидивами рака груди  получили РТНТ, при этом гипертермия проводилась перед лучевой терапией. 1-летняя выживаемость составила 71%, а выживаемость через 2 года составила 54%. В 2001 году был опубликован опыт Медицинской школы Афинского Университета, в котором применялась комбинированная терапия RTHT для лечения поверхностных опухолей. В это исследование были включены 88 пациентов с раком молочной железы с рецидивами после мастэктомии, и 27 пациентов с рецидивирующими надключичными лимфатическими узлами. Полная частота ответов на лечение составила 85,2 и 70,4% соответственно. Одна и та же команда ученых спустя 1 год опубликовала первое исследование об эффективности липосомального доксорубицина в сочетании с RTHT. Было зарегистрировано 15 женщин-пациентов, которые страдали от локально распространенного рецидивирующего рака молочной железы. Все пациенты ответили на терапии. Полная частота ответа составляла 20%, а доля частичного ответа — 80%. Бен-Йосеф и другие ученые признали преимущества гипертермии при добавлении к лучевой терапии и описали свой  опыт применения RTHT для лечения локально рецидивирующего рака молочной железы. 15 женщин получили лучевую терапию в сочетании с  45 минутами гипертермии (при 45 0C). 6 из 15 пациентов полностью ответили на терапию, 4 пациента ответили частично, а 3 пациента не ответили на терапию.

Применение RTHT у пациентов с локально-рецидивирующим карциномой молочной железы: 41 поражение из 75 было подвержено облучению ранее. Было доказано, что гипертермия в сочетании с лучевой терапией имеет более выраженный клинический эффект. Изъязвление кожи отмечалось у 14% пациентов.

Применении к локально развитому или рецидивирующему раку молочной железы с маргинальной резекцией (краевое иссечение): В этом исследовании 15 пациентов были разделены на 2 группы. Первая группа получала RTHT после резекции в качестве первичной терапии, а вторая группа состояла из пациентов с рецидивирующими опухолями, которые также подвергались такой же процедуре лечения — гипертермии в сочетании с лучевой терапией.Общая выживаемость составила 90% для первой группы и 89% для второй группы, местные контрольные показатели были соответственно 75 и 81%, в то время как безрецидивная выживаемость составила 64 и 69% соответственно. Что касается всех пациентов, то показатели выживаемости, местного контроля и безрецидивной выживаемости составили 89, 80 и 68% соответственно.

Опыт применения гипертермии в сочетании с лучевой терапией для поверхностных рецидивов опухоли: В этом исследовании эффективность RTHT оценивалась у пациентов с рецидивом заболевания, ранее получавших облучение. После 18-месячного наблюдения местный контрольный показатель составил 72,7%, стабилизирование заболевания 20,5%, а не контрольная — 6,8%.

Эффективность повторного облучения в сочетании с гипертермией – исследование  2010 года: 78 пациентов с рецидивами рака молочной железы ответили на комбинированную терапию. 3-летний контрольный показатель составил 78%, а 5-летний контрольный показатель — 65%. 3-и 5-летняя выживаемость пациентов составила 66 и 49% соответственно.Был рассмотрен случай 66-летней женщины с рецидивирующим раком молочной железы, которая получила лучевую терапию и химиотерапию, но не ответила на лечение. Однако, когда к терапии была добавлена гипертермия, пациентка полностью ответила на лечение.Наконец, комбинированное лечение RTHT может дать хороший результат без серьезной токсичности. RTHT применялся у 198 пациентов, страдающих рецидивами рака молочной железы. 3-летний контрольный показатель составил 83%, а 5-летний контрольный показатель составил 78%.

Результаты и вывод

Результаты показывают, что использование гипертермии в комплексе с лучевой терапии и / или химиотерапией для лечения рака молочной железы увеличивает эффективность лечения.

Применение гипертермии в сочетании с другими терапевтическими методами является перспективным направлением в лечении рецидивирующего рака молочной железы. Зарегистрированные показатели ответа на терапию высоки, и сравнение лучевой терапии с добавлением гипертермии или без нее в качестве варианта лечения показывает, что гипертермия дает преимущество с точки зрения более высоких показателей ответа, местных контрольных показателей и показателей выживаемости при комбинированном лечении. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы оценить роль гипертермии в лечении первичных опухолей молочной железы, поскольку доступные в настоящее время результаты обнадеживают. Наконец, принимая во внимание удовлетворительные результаты многочисленных исследований по применению гипертермии в лечении рака головы и шеи и в лечении злокачественной меланомы, следует рассмотреть вопрос об интеграции гипертермии в клиническое лечение других видов поверхностных поражений. Помимо включения гипертермии в недавние рекомендации NCCN для лечения рецидивов рака молочной железы, мы предлагаем  использовать RTHT для лечения других кожных новообразований и первичных поражений при раке молочной железы.