Дистанционная лучевая терапия в лечении рака предстательной железы

Фотонная дистанционная лучевая терапия

Лучевую терапию (ЛТ) для лечения рака простаты впервые применил Н.Н. Young в 1915 г.

Он использовал внутриполостное (интрауретральное) облучение источниками радия.

Эра дистанционной лучевой терапии началась примерно с 50-х годов XX в., когда широкое применение получили линейные ускорители электронов, рентгеновские симуляторы.

Следующим стратегическим этапом явилось использование компьютерной и магнитно-резонансной томографии для планирования объема облучения, трехмерной дозиметрии, а также развитие адронной терапии, появление многолепестковых коллиматоров для проведения ЛТ с моделированной интенсивностью. Продолжаются работы по изучению сочетания лучевой терапии и локальной гипертермии.

Один из дискутабельных вопросов — средний уровень суммарных очаговых доз при дистанционной лучевой терапии рака простаты. Согласно стандартам лечения, разработанным в конце XX в., суммарная очаговая доза на простату довольно высока — около 70 Гр. Однако в ряде работ высказываются опасения, что этого может быть недостаточно для полного местного излечения у значительной части пациентов.

Тем не менее дальнейшая эскалация дозы лучевой терапии сопряжена с повышенным риском лучевых повреждений прилежащих органов и тканей. В работе Zietman (2005) приведены результаты контролируемого рандомизированного исследования двух групп больных с локализованным раком предстательной железы благоприятного прогноза. Группы отличались по уровню суммарных очаговых доз, которые составили 70,2 и 79,2 Гр-экв.

Надо отметить, что всем пациентам на первом этапе проводилась протонотерапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 19,8 и 28,8 Гр-экв соответственно. Результаты свидетельствуют о достоверном увеличении безрецидивной выживаемости и, к сожалению, уровня лучевых осложнений со стороны прямой кишки при эскалации дозы.

С другой стороны, Seung провел сравнительную оценку двух режимов лучевой терапии со средним уровнем суммарных очаговых доз 69,5 и 76,4 Гр в аналогичной группе из 187 больных и пришел к выводу, что эскалация дозы не приводит к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости. Очевидно, что приемлемая частота и выраженность лучевых осложнений должна быть основным критерием при дозировании ЛТ.

Лучевая терапия в различных своих модификациях является одним из основных методов специального лечения как локализованного, так и местно-распространенного рака предстательной железы.

Как и у любого вида лечения, у лучевой терапии помимо прямого — противоопухолевого — эффекта наблюдаются побочные действия. Осложнения со стороны близлежащих органов обусловлены их попаданием в объем облучения, хотя, как правило, и не в 90% изодозный контур. Для дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы подобная закономерность наиболее ярко выражена в связи с топографо-анатомическими особенностями соседних органов.

Так, уретра непосредственно проходит через предстательную железу, шейка мочевого пузыря плотно прилежит к средней доле железы, а прямая кишка расположена непосредственно под простатой. Таким образом, суммарная очаговая доза в этих органах колеблется от 50 до 70 Гр. Ионизирующее излучение вызывает ранние лучевые осложнения, обусловленные острым асептическим воспалением, отеком стромы, гиперемией, эро-зированием слизистой.

Клинически это проявляется со стороны прямой кишки — болями, чувством жжения, выделениями крови, слизи, частыми позывами к дефекации; со стороны нижних мочевых путей — резями, учащением мочеиспускания, ослаблением напора струи мочи (вплоть до острой задержки мочеиспускания).

Поздние (по прошествии 3 мес после лечения) лучевые осложнения связаны с обеднением сосудистого русла, фиброзом стромы, изъязвлением слизистой и даже перфорацией стенки полого органа. Клинические проявления схожи с таковыми при ранних осложнениях, но могут формироваться свищи, стойкий геморрагический синдром, сморщивание мочевого пузыря, к тому же течение менее благоприятное, более длительное, из-за уже сформировавшихся морфологических изменений (рис. 1.54,1.55).

Рис. 1.54. Полнокровие капилляров в шейке мочевого пузыря — острый лучевой цистит на СОД 40 Гр (РНЦРР, 2009)

Рис. 1.55. Поздний лучевой ректит: атрофия слизистой на фоне участков единичных, множественных и сливных телеангиоэктазий (РНЦРР, 2009)

По данным ряда авторов, можно выделить следующие факторы риска: суммарная очаговая доза для критического органа более 57 Гр, наличие таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет и, возможно, мутация в гене атаксиителеангиоэктазии. Как ни странно, сообщений о связи лучевых осложнений и патологии непосредственно прямой кишки нами не найдено. Зарубежные источники, несмотря на анализ в основном конформных методик дистанционной лучевой терапии, приводят следующие цифры по частоте лучевых осложнений: для ранних — более 75%, для поздних — 5-20%.

Показанием к проведению дистанционной лучевой терапии является злокачественная опухоль предстательной железы стадии T1-T3Nx-N0-N1М0. Основной принцип дистанционной лучевой терапии рака простаты — применение высокоэнергетического излучения на линейных ускорителях энергией 4-25 МэВ с прецизионным облучением подвижным методом (секторная или круговая ротация) либо с использованием «бокс»-методики с 4 или 6 полей.

В некоторых случаях применяется гамма-терапия (аппараты «Рокус-АМ», «Рокус-АТ» источник кобальт 60), в основном при невозможности облучения на линейном ускорителе электронов. При шестипольном облучении используются еще 2 дополнительных «узких» поля, обходящих прямую кишку, но формирующих необходимое дозовое распределение в нижних параректальных отделах парапростатической клетчатки, что позволяет уменьшить лучевую нагрузку на заднюю стенку прямой кишки.

Отдается предпочтение режиму обычного фракционирования разовой дозой 2 Гр с обязательным ежедневным облучением со всех полей до суммарных очаговых доз 70-76 Гр на область предстательной железы и 44-50 Гр на лимфатические узлы малого таза (1-2-го порядка — группа обтураторных, внутренних и наружных подвздошных лимфатических узлов). Режим облучения при обеспечении приемлемой конформности может быть непрерывным, но чаще используют расщепленный курс лучевой терапии.

Лимфатические узлы не облучают, если доказано отсутствие метастатического их поражения при лапаротомии/лапароскопии, у пациентов старше 75 лет, в случае низкого или среднего значения индекса Глисона (6 и менее) и инициального ПСА менее 10 нг/мл.

Использование дистанционной лучевой терапии в лечении локализованного рака простаты с благоприятным прогностическим статусом является альтернативой простатэктомии и брахитерапии при практически одинаковых показателях эффекта лечения. Так, по данным S.H. Stokes (2000), 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет около 70% вне зависимости от выбранного метода (операция/ВТЛТ/ДЛТ) и не имеет статистически достоверных различий.

Общепринятая практика у данной группы больных — облучение всего объема предстательной железы и семенных пузырьков, которое осуществляется, как правило, с 4 полей под углами либо в режиме одноосевой ротации до суммарной очаговой дозы в 70-74 Гр за 35-37 фракций. Существенные различия наблюдаются в частоте, выраженности и характере побочных реакций и осложнений в зависимости от выбранного лечения (табл. 1.35). Следует отметить, что разброс частоты вышеприведенных осложнений во многом связан с возрастом пациентов.

Таблица 1.35. Сравнительная характеристика осложнений различных видов радикального лечения рака предстательной железы

При наличии факторов неблагоприятного прогноза и местно-распространенном процессе целесообразно включать в объем облучения пара простатическую клетчатку, зоны регионарных лимфоузлов — обтураторные, подвздошные с обеих сторон и подводить на эти области суммарную очаговую дозу в 40-46 Гр.

Например, при показателе Глисона 8-10 пенетрация капсулы встречается в 4 раза, а опухоль по краю разреза — в 3 раза чаще, объем опухоли больше в 2 раза, При наличии факторов неблагоприятного прогноза и местно-распространенном процессе целесообразно включать в объем облучения пара простатическую клетчатку, зоны регионарных лимфоузлов — обтураторные, подвздошные с обеих сторон и подводить на эти области суммарную очаговую дозу в 40-46 Гр.

Например, при показателе Глисона 8-10 пенетрация капсулы встречается в 4 раза, а опухоль по краю разреза — в 3 раза чаще, объем опухоли больше в 2 раза, инвазия в семенные пузырьки — в 48 раз и метастазы в лимфатических узлах — в 24 раза чаще, чем при показателе 5.

В настоящее время широко применяются методики конформной лучевой терапии, подразумевающие 3-мерное планирование облучения с использованием спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Объемное планирование позволяет опираться на гистограммы доза/объем при анализе дозиметрического плана облучения.

Многие радиологические центры оборудованы аппаратами для лучевой терапии, совмещенными с компьютерной томографией (КТ). Это позволяет проводить верификацию программы облучения в режиме реального времени и, что наиболее важно, в абсолютно идентичных условиях укладки пациента. Для формирования конформного дозного поля используются многолепестковые коллиматоры, оборудование для проведения интенсивно модулируемой лучевой терапии.

Эти усовершенствования значительно снижают процент лучевых реакций и осложнений с одновременным повышением эффективности лечения. Так, например, сравнительная оценка дозного распределения в очаге (простата) и окружающих тканях (мочевой пузырь, прямая кишка), проведенная Н. Aoyama и соавт., показывает достоверно лучшее повышение градиента дозы на границе опухоль-здоровая ткань при реализации дистанционной лучевой терапии с использованием многолепесткового коллиматора, чем в условиях ЗD облучения.

Протонная лучевая терапия

Технически средняя энергия протонного пучка колеблется от 200 до 250 МэВ. Система формирования протонного пучка, помимо синхроциклотрона, в котором разгоняются тяжелые частицы, содержит рассеиватель пучка, коллиматор, гребенчатый фильтр, болюс. Индивидуальный коллиматор формирует такой выходящий пучок протонов, который совпадает (в одной плоскости) с заданным лечебным объемом.

С помощью гребенчатого фильтра решается проблема необходимого по длине плато на кривой Брега, т.е. максимум поглощенной ионизации именно в заданном облучаемом объеме. Однако следует помнить, что планируемый объем облучения, как правило, не имеет правильной геометрической формы и значительно изменяется в различных плоскостях. Одним из путей обеспечения большей прецизионности является создание нерегулярного гребенчатого фильтра, т.е. формирование плато в зависимости от анатомических особенностей мишени.

В настоящее время начали применять методики IMRT протонной терапии. Другой вариант — сканирование объема облучения. Это значит, что пучок протонов облучает лишь геометрически гомогенный объем, начиная от наименьшего, далее (уже с другим гребенчатом фильтром) обрабатывается следующий одинаковый объем и т.д. Таким образом, проводится как бы сканирующее облучение. Еще одной проблемой, уже решенной к настоящему времени, являлось отсутствие вертикальных, а уж тем более подвижных протонных пучков.

При медицинском использовании «научных» синхроциклотронов единственно возможным являлся боковой выход протонного пучка, что ограничивало возможности укладки пациента и подвижного облучения. Таким образом, несмотря на высокую прецизионность данного вида лечения, параметры конформности и гомогенности распределения дозы в очаге были далеки от идеальных. Первый медицинский протонный центр, оснащенный установкой ГАНТРИ и предназначенный только для лечебных целей, был организован в США (г. Лома-Линда) в 1990 г.

К 2005 г. количество протонных центров достигло 31 во всем мире и, по прогнозам, к 2015 г. должно удвоиться. Необходимо отметить, что для реализации протонной лучевой терапии следует обязательно использовать индивидуальные фиксирующие устройства и стереотаксические рамки, а также проводить верификацию объема облучения в идентичных условиях укладки больного.

Методика протонотерапии рака предстательной железы в последнее время получила значительное развитие. Большой опыт накоплен Slater, который опубликовал результаты лечения 643 больных локализованным раком простаты, причем 5-летняя выживаемость без клинического рецидива составила 89%.

Однако автор отметил обратную зависимость между инициальным уровнем простатического специфического антигена (ПСА) и выживаемостью без биохимического рецидива, которая снизилась со 100 до 53% при увеличении исходного ПСА от нормальных показателей до более 20 нг/мл. При таких впечатляющих показателях эффективности в его исследовании наблюдается вполне приемлемый уровень токсичности; так, ранний ректит 1-й степени выявлен лишь у 21% пациентов, а более выраженные изменения — у 1% больных (табл. 1.36).

Таблица 1.36. Выживаемость без биохимического рецидива пациентов после протонной лучевой терапии рака предстательной железы

Примечание: BFFS — выживаемость бел биохимического рецидива.

Значительный опыт в комбинации протонного и фотонного облучения у больных с местно-распостраненным и локализованным раком простаты неблагоприятного прогноза отражен в исследовании Yonemoto (1997). Проанализированы результаты лечения 106 пациентов. Проводились облучение малого таза фотонной лучевой терапией до СОД 45 Гр и протонотерапия с энергией пучка 250 МэВ локально на простату до СОД 75 Гр-экв.

В итоге 2-летняя актуариальная выживаемость без биохимического рецидива составила 63-96% в зависимости от начального уровня ПСА; поздние лучевые изменения 1-2-й степени со стороны прямой кишки наблюдались в 8% случаев, со стороны мочевых путей — в 4%.

Показания: протонно-фотонная лучевая терапия предназначена для использования у больных раком предстательной железы T1-T3N0-N1-N1М0 стадии.

Абсолютными противопоказаниями к применению данной методики являются:

• острая полиорганная недостаточность;
• сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Упоминания в данной статье, безусловно, заслуживает опыт применения у больных раком предстательной железы протонной лучевой терапии гипофиза. Данная методика обеспечивает «лучевую кастрацию» пациентов. В нашей стране ее использовал, например, академик Н.А. Лопаткин, добиваясь снижения уровня андрогенов и тестостерона.

Таким образом, и по данным зарубежной литературы, и по результатам собственных исследований, использование протонотерапии представляется интересным и актуальным направлением лучевой терапии рака простаты. Подобный же вывод был сделан в экспертном заключении МАГАТЭ еще более 10 лет назад, так как протонная лучевая терапия увеличивает эффективность лечения злокачественных новообразований.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

Опубликовал Константин Моканов