Цитотоксические аналоги гнрг в лечении рака предстательной железы у пожилых

Рак предстательной железы является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей у мужчин.

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных раком предстательной железы при первичном обращении имеют метастазы.

Суть лечебных мероприятий при первично выявленном диссеминированном раке предстательной железы состоит в максимальном снижении концентрации эндогенного тестостерона – так называемой «андрогенной блокаде».

У пациентов с метастазирующим раком предстательной железы принципиально имеются следующие возможности проведения гормональной терапии: оперативное удаление гормонпродуцирующей ткани яичек; медикаментозное снижение образования стимулирующих рост рака гормонов; медикаментозное снижение гормонального влияния.

Ко всем видам гормонального лечения предъявляются следующие требования: высокий уровень воздействия на раковые клетки; тропность к андрогенным рецепторам и их блокирование; отсутствие токсического влияния на органы и системы организма; минимальность развития побочных гормональных эффектов; хорошая переносимость и удобство применения.

Гормональная зависимость функции предстательной железы известна давно, но только в 1941 году C.Haggins и C.V.Hodges изложили основы антиандрогенной терапии и эстрогенотерапии для лечения метастатического рака простаты. Ими же доказана эффективность кастрации в лечении данного вида опухоли.

Длительное время основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов – эстрогенам.

По данным различных статистик, 5–летняя выживаемость больных раком предстательной железы, леченных эстрогенами, в зависимости от стадии составляет от 18% до 62%, а диссеминированного рака от 8 до 22% (по некоторым данным – до 43%).

Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы, желудочно–кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетается иммунитет. Больные погибают именно от осложнений, связанных с применением синтетических препаратов эстрогенного действия. В связи с вышесказанным рутинная эстрогенотерапия, как первая линия лечения диссеминированного рака предстательной железы, практически повсеместно оставлена, хотя значение ее в качестве второй линии терапии никем не оспаривается.

Многочисленные исследования позволили выяснить механизмы активации тестостерона, связанные с его конверсией в дигидротестостерон под воздействием фермента 5а–редуктазы. Дигидротестостерон не только способствует пролиферации железистого эпителия ацинусов предстательной железы, но и, что является наиболее важным, взаимодействует с андрогенными рецепторами, которые влияют на андрогенчувствительные элементы генома, стимулируя транскрипцию и продукцию факторов роста.

Андрогенная абляция является основным видом лечения прогрессирующего рака простаты. Принципы андрогенной абляции многочисленны и предусматривают элиминацию (исключение) или блокаду андрогенов. Методами, применяемыми для этой цели, являются: хирургическое удаление яичек, введение эстрогенов кастрационных уровней, действующих по механизму отрицательной обратной связи на гипофиз (о чем уже упоминалось ранее), применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг–гормона (ЛГРГ) и блокада андрогенов антагонистами андрогенных рецепторов.

Аналоги (агонисты) ЛГРГ

Секреция передней долей гипофиза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона, и фолликулостимулирующего гормона) в кровяное русло происходит под воздействием ЛГРГ, образующегося в гипоталамусе. Тестостерон образуется в клетках Лейдига яичек в качестве реакции на стимуляцию, осуществляемую ЛГ и ЛГРГ.

У мужчин выделение ЛГРГ из гипоталамуса происходит эпизодически, при этом интервалы между импульсами составляют приблизительно 90 минут. ЛГРГ связывается с рецепторами ЛГРГ, расположенными на мембране клеток гипофиза, что приводит к освобождению ЛГ и, следовательно, тестостерона в яичках. Препараты–аналоги ЛГРГ имитируют действие ЛГРГ, и после однократной, болюсной инъекции очень высокая доля рецепторов ЛГРГ оказывается занятой. Это приводит к временному повышению концентрации ЛГ в плазме и в результате – к кратковременному усилению продукции тестостерона в яичках.

Постоянное взаимодействие аналогов ЛГРГ с рецепторами ЛГРГ приводит к тому, что эти рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза; этот процесс называется понижающей регуляцией рецепторов. Несмотря на синтез и появление на поверхности клеток новых рецепторов ЛГРГ, постоянно находящиеся в организме препараты–аналоги ЛГРГ немедленно занимают их и вызывают их исчезновение. Тем самым они предотвращают повторное появление рецепторов ЛГРГ и, следовательно, подавляют секрецию ЛГ гипофизом и тестостерона яичками.

Таким образом, аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) – это сильнодействующие аналоги естественного ЛГРГ человека, с помощью которых достигается обратимая медикаментозная кастрация.

Введение аналогов ЛГРГ вначале вызывает кратковременное повышение уровней ЛГ и ФСГ, а следовательно, и тестостерона. Затем следует резкое падение концентрации сначала ЛГ, вследствие чего в течение 21–28 суток снижается концентрация тестостерона до посткастрационных значений. Клинически медикаментозная кастрация столь же эффективна, как и орхидэктомия: клинический ответ наблюдается в 60–80% наблюдений. Обратимый характер изменений, которые вызывает введение аналогов ЛГРГ, позволяет отдифференцировать гормононечувствительные опухоли, а затем принимать решение о последующем лечении. Побочные эффекты медикаментозной и хирургической кастрации в основном одинаковы (это связано со снижением уровня андрогенов) и выражаются в импотенции и приливах. Специфический побочный эффект лечения аналогами ЛГРГ, который наблюдается довольно редко, – это преходящее усугубление симптоматики, так называемый «феномен вспышки», наблюдаемый в первые недели после начала лечения. Он связан с первоначальным повышением уровня тестостерона и проходит к концу первого месяца лечения.

Наиболее известные препараты этой группы: бусерелин; лейпролид; трипторелин; госерелин.

Аналоги ЛГРГ выгодно отличаются от других групп лекарственных препаратов, использующихся по сходным показаниям, своей эффективностью и существенно более высокой безопасностью. Кроме редко встречающихся аллергических реакций, все побочные эффекты препаратов связаны со снижением уровня половых гормонов в организме: снижение либидо, «приливы», головная боль, лабильность настроения, деминерализация костей. Побочные эффекты точно такие же, как и при кастрации, однако они полностью обратимы после отмены препаратов и легко корригируются в процессе терапии.

Все препараты из группы аналогов ЛГРГ полностью идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности. Различия между отдельными препаратами связаны в основном с различием лекарственных форм. Существенным удобством депо–форм препаратов является их внутримышечное или подкожное введение один раз в 28 дней. Сегодня имеются лекарственные формы, в частности, позволяющие вводить препарат один раз в 3 месяца.

В настоящее время в мире накоплен большой положительный опыт лечения диссеминированного рака предстательной железы препаратами из этой группы. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН также проводилось изучение различных препаратов из группы аналогов ЛГРГ. Результаты представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Результаты лечения больных диссеминированным раком предстательной железы аналогами ЛГРГ

Анализ полученных данных показал, что в подавляющем большинстве случаев через 3–4 недели после начала применения аналогов ЛГРГ концентрация тестостерона в сыворотке крови снижается на 80–100% по сравнению с исходной и достигает посткастрационных значений. Пониженная концентрация тестостерона держится весь промежуток времени лечения. Кроме того, отмечено, что имеется явная тенденция к снижению концентрации ЛГ и кортизола в плазме крови.

На основании полученных результатов установлено, что у больных, имеющих клиническое улучшение в процессе лечения, снижается концентрация ПСА на 50–96%, кислой фосфатазы в пределах 38–45% от исходного уровня, простатической кислой фосфатазы – в пределах 40–76% и щелочной фосфатазы – в пределах 25–40% от исходного уровня. В группе же больных, у которых клинического эффекта отмечено не было и на фоне проводимого лечения отмечалось прогрессирование процесса, практически все вышеупомянутые показатели либо уменьшались менее чем на 10–12% от исходного уровня, либо практически не изменялись. В ряде случаев при явном клиническом прогрессировании имело место повышение концентрации ПСА, щелочной и простатической кислой фосфатазы, что являлось крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Оценивая эффективность проведенного лечения, следует отметить следующее: ни в одном из наблюдений мы не отмечали полной регрессии опухоли, что вполне согласуется с данными литературы.

Частота частичных регрессий составляет от 19,0 до 33,3% к 3–му месяцу лечения, от 24 до 50,0% к 6–му месяцу лечения и от 9,5 до 16,7% к 12–му месяцу лечения. Существенных статистических различий между результатами лечения используемыми препаратами мы не отмечали, т.к. механизм их действия практически одинаков.

Значительный интерес представляет, на наш взгляд, частота стабилизации процесса, которая составила от 45 до 66,7% к 3–му месяцу лечения, от 23,3 до 42,7% к 6–му месяцу лечения и от 47,6 до 53,3% к 12–му месяцу лечения. Таким образом, с помощью аналогов гонадотропин–рилизинг гормона удается контролировать опухолевый процесс практически у каждого второго больного диссеминированным раком предстательной железы в течение года.

Анализ частоты прогрессирования заболевания на фоне лечения аналогами гонадотропин–рилизинг гормона также крайне интересен. Так, прогрессирование отмечено от 0 до 27,5% к 3–му месяцу лечения, от 26,7 до 36,2% к 6–му месяцу лечения и от 30,0 до 42,9% к 12–му месяцу лечения. Это свидетельствует о том, что около 25–30% больных диссеминированным раком предстательной железы изначально нечувствительны к медикаментозной кастрации. Таким образом, рекомендуемая обычно при диссеминированном раке предстательной железы хирургическая кастрация никаким образом не помогла бы этой группе больных. Отсюда следует заключение о том, что аналоги гонадотропин–рилизинг гормона могут являться «пробным» методом перед хирургическим вмешательством.

Практическое отсутствие каких–либо побочных действий и противопоказаний делает аналоги гонадотропин–рилизинг гормона методом выбора в лечении диссеминированного рака предстательной железы.

Антиандрогены

Помимо яичек, андрогены (андростендион и дигидроэпиандростерон) продуцируются надпочечниками. Экстратестикулярные андрогены составляют около 5% от всех андрогенов, но они могут поддерживать рак простаты. В 1974 году M.Harper et al. показали, что адренальные андрогены отвечают приблизительно за 20% общего внутрипростатического дигидротестостерона. Несколько позже группа канадских ученых во главе с F. Labrie (1987) продемонстрировала, что 50% внутрипростатического дигидротестостерона остается после хирургической или медикаментозной кастрации.

В этой связи открытие антиандрогенов, особенно их нестероидных разновидностей, дало толчок новому подходу к блокаде адренальных андрогенов. Антиандрогены действуют на клеточном уровне андрогензависимых клеток путем блокирования и связывания ядерных рецепторов и таким образом упреждают выработку новых носителей РНК. Антиандрогены в стандартно применяемых дозировках не вызывают медицинской кастрации, их действие оказывает неполную блокаду андрогенов и уровни тестостерона в сыворотке остаются нормальными или повышенными. В этой связи антиандрогены чаще всего используются в сочетании с хирургической кастрацией или с аналогами ЛГРГ. Подобная схема лечения получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ). Наиболее часто употребляемые препараты из группы антиандрогенов представлены в таблице 1.

В зарубежной литературе приводится колоссальный опыт лечения рака предстательной железы антиандрогенами. В настоящее время считается, что монотерапия антиандрогенами, в частности, флутамидом, может быть рекомендована лишь 10–15% пациентов с минимальными клиническими проявлениями заболевания, не желающим подвергаться хирургической или медикаментозной кастрации. В подавляющем большинстве случаев препараты этой группы применяются в схемах МАБ.

В РОНЦ РАМН проведен анализ результатов лечения больных диссеминированным раком простаты флутамидом в комбинации с хирургической кастрацией, при котором частичная регрессия наблюдалась в 47,6% случаев, стабилизация – в 45,2%, а прогрессирование – лишь в 7,2%.

При сравнении флутамида с другим нестероидным антиандрогеном – бикалутамидом в режиме максимальной андрогенной блокады оказалось, что в период наблюдения (160 недель) отсутствовали признаки прогрессирования у 71% пациентов в группе бикалутамида и у 72% в группе флутамида. Таким образом, оба препарата показали равную эффективность в отношении времени до прогрессирования заболевания (Schelhammer P.F. et al.,1996).

Значительным преимуществом антиандрогенов, в частности, флутамида, перед эстрогенотерапией является низкая кардиотоксичность, однако этот препарат имеет свои побочные действия. Наиболее частым осложнением лечения являются гастроинтестинальные дисфункции, диарея, тошнота, анорексия, которые приводят к отмене терапии в 10–20% случаев. Кроме того, сообщается о достаточно высокой гепатотоксичности.

Одним из последних, внедренных в широкую клиническую практику, препаратов этого ряда является бикалутамид. Бикалутамид – это пероральный нестероидный антиандроген, не обладающий никаким другим эндокринным действием. Для бикалутамида характерен длительный период полувыведения, что позволяет принимать его один раз в сутки. Бикалутамид в дозе 50 мг в сутки хорошо переносится, применяется, как правило, в комбинированном лечении распространенного рака предстательной железы вместе с хирургической или медикаментозной кастрацией. Многочисленными современными исследованиями показана высокая эффективность этого препарата в схемах МАБ.

Одним из положительных свойств бикалутамида является его низкая токсичность. В последнее время установлено, что монотерапия бикалутамидом в суточной дозе 150 мг у больных с местнораспространенным раком предстательной железы представляет собой альтернативу кастрации, что значительно улучшает качество жизни этой тяжелой категории больных.

Несмотря на успехи в лечении диссеминированного рака предстательной железы, по мнению многих отечественных и зарубежных исследователей, трезвый анализ результатов остается пока малоутешительным (А.С. Переверзев, 2002). Через 12–24 месяца от начала терапии развивается вторичная гормонорезистентность, которая требует перехода на другие виды лечения, к сожалению, далеко не столь эффективные.