Бисфосфонаты в лечении рак молочной железы

Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.
Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть и значительно больше.
В таблице 1 приведены данные Rubens и Coleman [1], характеризующие частоту возникновения костных метастазов при различных опухолях и выживаемость больных.
Особое значение приобретает качество жизни больных с костными метастазами. Около половины этих больных имеют так называемые скелетные осложне­ния – боли, патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Так, высок риск скелетных осложнений у больных с остеолитическими метастазами рака молочной железы (РМЖ). В отсутствие лечения бисфосфонатами ежегодное число скелетных осложнений у них составляет около 4, включая 2 патологических перелома. Высок риск скелетных осложнений у больных миеломной болезнью, костными метастазами рака предстательной железы. Около 80% больных с костными метастазами почечно–клеточного рака имеют скелетные осложнения, отягчающие течение их заболевания и инвалидизирующие больных. Ослож­нения, возникающие у больных с костными метастазами, не только причиняют страдания, но и существенно удорожают их лечение. Так, по результатам специального исследования [2] с использованием данных страховых компаний, общая стоимость лечения больного со скелетными осложнениями превосходит стоимость лечения больного с костными метастазами без осложнений более чем на 48000 долларов США в ценах 1990 г. Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио– и гормонотерапию, улучшает результаты лечения больных с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих раком молочной и предстательной железы, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань – бисфосфонатов.
Механизм действия и переносимость бисфосфонатов
Исследования последних 20 лет значительно расширили представление о патофизиологии костных метастазов. Известно, что костеобразование, осуществляющееся в течение всей жизни человека, происходит за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.
Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP – parathyreoid–hormone related protein), рекрутирующий предшественников остеокластов и активирующий зрелые остеокласты.
Одним из основных механизмов стимуляции активности остеокластов является активация рецептора ядерного фактора Каппа В (RANK – Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) его природным лигандом RANK–L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK–L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и реализация костных метастазов.
Поэтому попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.
Среди препаратов, ингибирующих активность остео­кластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.
Бисфосфонаты первого поколения, в частности, клодронат в связи с низкой биодоступностью при пероральном введении требовал использования больших доз (до 3200 мг), что было неудобно для больных и вызывало побочные явления со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, рвота, эзофагиты, боли в животе, диарея). Внутривенное введение клодроната в дозе 1500 мг требовало медленного многочасового введения для предупреждения почечной токсичности.
Первые азотосодержащие бисфосфонаты – памидронат и алендронат, созданные в 80–х годах XX века, оказались более активными ингибиторами костной резорбции, чем бисфосфонаты первого поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотосодержащие бисфосфонаты, в частности, памидронат в 10–100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле 2 атома азота, в 30–850 раз активнее памидроната [3].
Более выраженная активность азотосодержащих бисфосфонатов позволяет сократить время их введения. Памидронат в дозе 90 мг вводится в течение 4 часов, ибандронат в дозе 6 мг – в течение 1–2 часов, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг – в течение 15 мин. Доза и время внутривенного введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, и соответственно рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или не снизятся до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.
Применение бисфосфонатов не рекомендуется у больных с показателем креатинина выше 3 mg/dl за исключением случаев жизненной необходимости, когда возможная польза превышает риск (например, при оказании экстренной помощи в случае гиперкальциемии).
На опыте лечения более 3000 больных, получавших бисфосфонаты (памидронат, ибандронат, золедроновую кислоту) внутривенно ежемесячно в течение двух лет, было показано, что существенное повышение креатинина сыворотки крови возникает не более чем у 10% больных.
Под существенным увеличением креатинина понимается увеличение более чем на 0,5 mg/dl при исходных показателях менее 1,4 mg/dl, увеличение на 1,0 mg/dl и более у больных с исходным уровнем креатинина более 1,4 mg/dl либо увеличение в 2 и более раза по сравнению с исходным показателем (табл. 2).
Результаты лечения 643 больных, в течение 24 месяцев получавших золедроновую кислоту либо плацебо по поводу костных метастазов рака предстательной железы, показали, что частота повышения креатинина сыворотки крови у больных одинакова в обеих группах.
При исследовании ибандроната было показано, что в дозе 6 мг, вводимых в виде внутривенных инфузий в течение 1–2 часов, каждые 3–4 недели в течение срока до 96 недель у больных с костными метастазами рака молочной железы проявлений почечной недостаточности выявлено не было, также как и при использовании ибандроната в дозе 50 мг/сут. перорально [4].
Очевидно, что при соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.
Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов умеренно выражены и, как правило, не вызывают необходимости отмены препарата. Внутри­вен­ное введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого вве­де­ния. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болями в костях.
Ретроспективный анализ 10000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чем у 1% больных – остеонекроз челюсти. По опыту M.D. An­der­son Cancer Center, где бисфосфонаты систематически получали более 4000 больных, остеонекроз челюсти отмечен у 1,2% больных с костными метастазами рака молочной железы [4]. Природа этого осложнения остается неясной. Современные рекомендации сводятся к обязательной санации полости рта до начала терапии бисфосфонатами, тщательному соблюдению гигиены у больных, получающих бисфосфонаты, и исключению во время лечения проведения инвазивных стоматологических процедур.
Бисфосфонаты при костных
метастазах рака молочной железы
Клинические исследования показали, что инфузии бисфосфонатов являются методом выбора гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей при болезни Педжета и костных метастазах. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота (Зомета) в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы боль, гиперкальцемию и компрес­сию спинного мозга. Клинические испытания показали увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение по­треб­ности в лучевой терапии и ортопедических/хирургических вмешательствах и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.
Костные метастазы рака молочной железы являются показанием к использованию бисфосфонатов. Эф­фек­тивность бисфосфонатов у больных с костными метастазами рака молочной железы доказана в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивались результаты применения бисфосфонатов и плацебо. В качестве критериев эффективности в этих исследованиях использовался показатель частоты скелетных осложнений, обозначаемых как скелетные события (SRE – skeletal related events) – возникновение патологического перелома, компрессии спинного мозга, развитие гиперкальциемии, усиление болевого синдрома, начало облучения или ортопедическая операция по показаниям.
Снижение числа скелетных осложнений и более позднее их возникновение у больных с костными метастазами рака молочной железы получено при использовании внутривенных бисфосфонатов – памидроната (Аредии), золедроновой кислоты (Зометы) и ибандроната по сравнению с контрольными группами больных, получавших плацебо. В обзоре Pavlakis проведен анализ 21 рандомизированного исследования по оценке роли бисфосфонатов при костных метастазах рака молочной железы [5]. Показано, что при всех типах костных метастазов (остеолитические и смешанные остеолитические/остеобластические) внутривенные бисфосфонаты снижают риск скелетных осложнений в большей степени, чем пероральные (CI 0,78–0,89,p<0,00001). Золе­дро­новая кислота в дозировке 4 мг внутривенно снижает риск на 41%, памидронат – на 33%, ибандронат в дозе 6 мг внутривенно – на 18%, пероральный ибандронат в суточной дозе 50 мг – на 14% и пероральный клодронат в дозе 1600 мг – на 16%.
Прямое сравнение золедроновой кислоты и памидроната в двойном слепом исследовании не выявило существенной разницы в их эффективности по показателям риска развития скелетных осложнений по времени до первого «скелетного события», однако при дополнительном многофакторном анализе первичных данных во всей популяции с помощью метода Anderson–Gill показано снижение риска развития скелетных осложнений (включая гиперкальциемию) на 20% при использовании золедроновой кислоты.
В трех исследованиях, в которых бисфосфонаты применялись у 320 больных с РМЖ, но без признаков костных метастазов, применение бисфосфонатов не привело к снижению частоты скелетных осложнений.
По заключению авторов, у больных с костными метастазами РМЖ применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно– и химиотерапии снижает риск развития скелетных осложнений. Применение же бисфосфонатов у больных РМЖ без костных метастазов нецелесообразно.
Использование бисфосфонатов в качестве адъю­вантной терапии у больных ранними стадиями рака молочной железы не показано вне рамок клинических исследований (в настоящее время продолжаются два исследования с применением клодроната).
В связи с тем, что бисфосфонаты используются для лечения остеопении и остеопороза, в настоящее время изучается целесообразность применения этих препаратов у больных раком молочной железы в менопаузе, получающих в качестве адъювантной терапии ингибиторы ароматазы.
Первые результаты исследования Z–FAST (Zome­ta–Femara Adjuvant Synergy Trial) указывают на то, что использование золедроновой кислоты в дозе 4 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев может предупреждать явление остеопении у больных, получающих адъювантно летрозол (Фемара). В исследовании ARIBON аналогичные данные получены при использовании ибандроната 150 мг перорально 1 раз в месяц у больных РМЖ, получающих адьювантно анастрозол.
Применение бисфосфонатов
при костных метастазах рака
предстательной железы
и иных локализаций
Золедроновая кислота сравнивалась с плацебо у 643 больных раком предстательной железы, прогрессировавших на гормонотерапии [6]. Применение золедроновой кислоты снижало число пациентов, у которых отмечено, как минимум, 1 скелетное осложнение (SRE) в течение 15 месяцев по сравнению с плацебо (33% v 44%, p=0,021).
В группе плацебо 22% больных имели патологический перелом в течение первых 15 месяцев наблюдения по сравнению с 13% среди больных, получавших золедроновую кислоту (p=0,015). Пациенты, получавшие золедроновую кислоту, имели меньшую интенсивность болей (p<0,05) при обследовании к 3–му месяцу наблюдения.
Это первое рандомизированное исследование с использованием плацебо, показавшее, что бисфосфонаты могут давать объективное регистрируемое и стойкое улучшение у больных с метастазами рака предстательной железы. В исследованиях отечественных специалистов подтверждена активность золедроновой кислоты (Зометы) при костных метастазах рака предстательной железы [7,8].
В другом исследовании – Rosen, 2004 [10] золедроновая кислота сравнивалась с плацебо у 773 больных с костными метастазами других солидных опухолей – рака легкого, почки и мочевого пузыря. Половина из этих больных страдали немелкоклеточным раком легкого. Сравнение частоты скелетных осложнений, включая гиперкальциемию, показало, что золедроновая кислота снижала их частоту до 38% по сравнению с 47% у больных, получавших плацебо (p=0,039). Золедроновая кислота также удлиняла время до первого «скелетного события» более чем на 2 месяца (p=0,007). В группе с метастазами немелкоклеточного рака легкого мультивариантный анализ показал снижение риска скелетных осложнений на 29% по сравнению с плацебо (p=0,036).
Таким образом, в настоящее время использование бисфосфонатов преимущественно в виде внутривенных ежемесячных инъекций является международным стандартом лечения больных с костными метастазами, независимо и одновременно с проведением других видов терапии [11].
Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения костных метастазов и продолжаться неопределенно долго, в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определение уровня креатинина перед каждым очередным введением препарата).
Рекомендации ASCO по использованию бисфосфонатов при метастазах рака молочной железы и миеломной болезни, а также консенcусные рекомендации по применению бисфосфонатов при раке предстательной железы и раке легкого рекомендуют именно внутривенное использование современных бисфосфонатов с момента обнаружения костных метастазов в течение длительного времени одновременно с химио– и гормонотерапией [9,10]. В то же время определенному контингенту больных показано преимущественное использование пероральных форм бисфосфонатов, и с этой точки зрения значительный интерес представляют результаты клинического изучения перорального ибандроната [12].
Особый интерес представляет изучение прямого противоопухолевого действия бисфосфонатов. В экспериментах показана возможность влияния золедроновой кислоты на опухолевый рост in vitro и in vivo как путем прямого воздействия на адгезию и инвазию опухолевых клеток, так и путем непрямого воздействия на ангиогенез иммуномодуляции, а также возможность синергизма золедроновой кислоты и классических противоопухолевых препаратов, таких как таксаны [13].
Заключение
Введение в клиническую практику бисфосфонатов существенно улучшило возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей. Это в первую очередь относится к больным с костными метастазами рака молочной железы, эффективное лечение которых бисфосфонатами достоверно доказано мета–анализом нескольких современных мультицентровых рандомизированных исследований на тысячах пациентов.
Доказана возможность снижения числа осложнений, связанных с поражением костей, так называемых скелетных осложнений, а также возможность уменьшения болей и улучшения качества жизни больных с помощью бисфосфонатов. Впервые убедительно доказана целесообразность терапии бисфосфонатами больных с костными метастазами рака предстательной железы и других солидных опухолей (рака легкого, почки).
Наиболее активно подавляют резорбцию костной ткани современные азотсодержащие бисфосфонаты памидронат, ибандронат и золедроновая кислота (Зомета); причем для золедроната доказана активность при всех типах метастазов (литические, бластические, смешанные).
Ежемесячные инфузии бисфосфонатов, помимо химио–, гормоно– и лучевой терапии, стали современным международным стандартом лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей, также как и лечения пациентов с множественной миеломой.